【Nature】清华大学陈柱成/李雪明合作揭示NuA4选择性乙酰化组蛋白H4的机理

10月5日，清华大学生命科学学院陈柱成教授与李雪明副教授团队在《Nature》杂志发表题为“Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome”的研究论文，揭示了乙酰转移酶NuA4结合核小体以及组蛋白H4空间识别的机理，阐明了NuA4作为转录共激活因子发挥功能的结构基础。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05303-x

研究概括

研究人员报告的冷冻电子显微镜结构的NuA4从酿酒酵母绑定到核小体。NuA4 包含两个主要模块：催化组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 模块和转录激活因子结合 (TRA) 模块。核小体主要与 HAT 模块结合，并定位在接近多基表面的 TRA 模块，这对于 NuA4 的最佳活性很重要。携带上游激活序列的核小体连接器 DNA是面向保守的，转录激活因子结合表面的Tra1 亚基，这表明 NuA4 作为转录共激活因子的潜在机制。HAT 模块通过 H2A-H2B 酸性斑块和核小体 DNA 识别核小体的圆盘面，将 Esa1 的催化口袋投射到 H4 的 N 端尾部并支持其在 H4 选择性乙酰化中的功能。总之，我们的研究结果说明了NuA4是如何组装的，并为核小体识别和转录共激活的HAT提供了机制见解。

研究进展

结构显示，携带UAS的linker DNA延伸向Tra1亚基表面。研究人员发现该表面在不同物种中高度保守，且众多转录因子与Tra1的结合位点均位于该表面内。因此，该保守面被命名为转录因子结合面（transcription factor binding surface, ABS）。ABS的发现提供了NuA4被转录因子招募至启动子区域的结构基础。

在ABS外周，研究人员发现一个多碱性氨基酸界面（poly-basic surface, PBS）与核小体的linker DNA相互作用。研究人员通过生化以及遗传学实验验证了PBS的对乙酰转移活性，以及调控酵母碳源代谢的重要性。

催化中心HAT模块通过两个关键元件结合在核小体盘状结构表面。其中，Epl1的“arginine anchor”识别核小体的酸性区，“double function loop (DFL)”识别核小体的超螺旋1.5位置处DNA。该核小体识别模式使得Esa1的活性口袋恰好处在H4 的N端尾巴上方。这个结构在全酶水平支持了H4尾巴空间位置识别机制。该机制区别于常见的基于氨基酸序列识别的组蛋白修饰酶工作机制。

研究意义

该研究揭示了NuA4通过多个结构元件，并协调识别核小体的组织机理。ABS通过转录因子，PBS直接结合接头DNA，招募核小体至TRA模块边缘；此构象使得HAT模块通过DFL和arginine anchor识别核小体的表面，从而发挥选择性乙酰化H4的功能。TRA模块与HAT模块之间的可塑性，使得NuA4能够适应复杂的染色体环境，被不同转录因子招募。除了Eaf5亚基之外，其他亚基在人源TIP60复合物中均存在同源蛋白。因此，该研究对于理解TIP60复合物的组装及工作机制提供了很好的模型。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05303-x

https://life.tsinghua.edu.cn/info/1131/4213.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。