【STTT】同济大学房健民等发现癌症干细胞的细胞膜标记物，靶向它具有治疗潜力！

2022年10月14日，同济大学房健民教授、秦环龙教授与高华教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 共同发表了题为“Targeting TM4SF1 exhibits therapeutic potential via inhibition of cancer stem cells”的研究论文。该研究证实了跨膜4L6家族成员1 (transmembrane 4 L six family member 1, TM4SF1)是CSCs的细胞膜标记物，靶向TM4SF1功能胞外结构域的单克隆抗体(mAb)可以抑制CSCs。

研究背景

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研究人员先前发表的论文表明，TM4SF1偶联盘状蛋白结构域受体酪氨酸激酶1 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 1 , DDR1)在I型胶原刺激下激活了JAK2-STAT3信号。这种非典型的DDR1信号通过诱导SOX2和NANOG的表达来维持CSC特征的表现，并驱动多器官转移。

研究概述

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免疫组化染色16种肿瘤及邻近正常组织显示，TM4SF1在肿瘤细胞膜上高表达，而在正常细胞上未检测到表达。随后，研究人员检查了TM4SF1和CSCs之间的关系。他们发现，TM4SF1high的MDA-MB-231人乳腺癌细胞中CD44high/CD24low(目前已知的CSC标记)细胞多于TM4SF1low的MDA-MB-231细胞。TM4SF1high的MDA-MB-231细胞和H460人肺癌细胞在串联传代后形成的肿瘤球数多于相应的TM4SF1low的细胞。

类似的结果在各种人类癌症细胞系中也得到了体现，包括乳腺癌细胞系(肺转移型MDA-MB-231和MDA-MB-453)、黑色素瘤细胞系(A375和A2058)和肺癌细胞系(H2030和H1975)。此外，多能性因子在各种人类癌细胞系的TM4SF1high细胞中被上调。这些结果表明TM4SF1是CSCs的细胞膜标记物。

此外，研究人员利用序列限制性稀释移植试验，来确定肿瘤起始细胞（T-IC）的频率。与TM4SF1low MDA-MB-231细胞相比，注射到小鼠体内的TM4SF1highMDA-MB-231细胞表现出更快的肿瘤生长、更高的T-IC频率和更短的潜伏期。值得注意的是，TM4SF1high细胞或TM4SF1low细胞形成的原发肿瘤中TM4SF1表达保持不变，表明CSCs稳定地保持TM4SF1高表达。并且，在TM4SF1high的MDA-MB-231细胞形成的原发肿瘤中，诸如CD44high/CD24low、CD133、NANOG、POU5F1和SOX2的表达高于TM4SF1low的MDA-MB-231细胞形成的原发肿瘤，表明TM4SF1高表达稳定地维持了CSC性状。

为了检验TM4SF1high细胞的干细胞是否能够稳定地传递给后代，研究人员进行了二次和第三次移植试验。与TM4SF1low细胞相比，TM4SF1high细胞肿瘤生长更快，T-IC频率更高，潜伏期更短。此外，荧光激活细胞分选(FACS)分析显示，TM4SF1high细胞和TM4SF1low细胞分别形成的继发性和三发性肿瘤中，TM4SF1表达维持。这些结果表明TM4SF1high细胞具有CSC特性，这些特性被稳定地保持并传递给后代。

由于CSCs也负责转移，研究人员检查了TM4SF1表达是否影响转移。有趣的是，原位注射TM4SF1high的MDA-MB-231细胞的小鼠肺中发生更多的转移，而心内注射TM4SF1high的MDA-MB-231细胞的小鼠多器官转移促进，生存时间缩短。在A2058和H2030细胞中也得到了类似的结果。这些结果表明，TM4SF1high细胞比TM4SF1low细胞具有更高的转移能力。

为了检查TM4SF1high细胞是否需要高TM4SF1表达来拥有和维持CSC功能，研究人员沉默TM4SF1high MDA-MB-231细胞中的TM4SF1，发现球形成、肿瘤生长、T-IC频率和转移减少。此外，TM4SF1缺失延长了原位注射后的潜伏期和存活时间。总的来说，这些结果表明TM4SF1的高表达是CSC特性拥有和保持的充分必要条件。因此，TM4SF1可能是特异性消除CSCs的治疗靶点。

研究总结

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TM4SF1是CSCs的细胞膜标记物，其功能胞外结构域也能增强CSC的功能。因此，TM4SF1是抗CSC药物的天然靶点。FC17-7通过与TM4SF1的ECL1结合，阻断TM4SF1与DDR1的相互作用，抑制JAK2-STAT3信号，降低SOX2和NANOG的表达。此外，FC17-7在体外抑制肿瘤球的形成，在体内抑制乳腺癌转移，提示了FC17-7是一种潜在的抗CSC治疗癌症的药物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01177-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。