【Cell】改写教科书！潘多加/郑勇刚揭示Hippo信号通路上游调控的全新机制

2022年10月31日，美国德克萨斯大学西南医学中心潘多加及郑勇刚共同通讯在Cell 在线发表了研究论文，阐述了Hippo信号通路上游调控蛋白AMOT，KIBRA以及SLMAP通过液-液相分离以及多相合并激活Hippo信号通路的新机制，并提出该机制可能在Hippo信号通路整合多种不同信号中扮演重要角色。该研究表明Hippo信号通路的上游调控因子形成了功能拮抗凝结物，它们结合成一个共同相提供了一种不溶解凝结物而对抗生物分子凝结物功能的模式。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01255-7?_returnURL

研究背景

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目前的理论认为，Hippo信号通路响应各种不同信号的这种能力与其在组织生长控制中的关键作用有关，因为这些信号可以从不同的角度来反映动物组织生长状态，并通过Hippo信号通路来精确调控组织生长。比如组织损伤会导致细胞粘着连接受损，而细胞粘着连接受损会下调Hippo信号通路，从而促进组织生长来修复组织损伤。然而，Hippo信号通路如何能够整合众多不同信号目前仍不清楚。

研究过程

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为了研究上游调控蛋白AMOT如何介导细胞接触抑制激活Hippo信号通路，研究人员首先比较了在低细胞密度和高细胞密度状态下，青色荧光蛋白（CFP）标记的AMOT（CFP-AMOT）在MDCK细胞内的亚细胞定位。

结果表明，在低细胞密度状态下，CFP-AMOT和细胞内的丝状肌动蛋白（F-actin）结合。而在高细胞密度状态下，F-actin水平显著下降，CFP-AMOT形成聚集体。为了进一步证实AMOT的LLPS，研究者在细菌里表达纯化了CFP-AMOT，发现纯化的重组CFP-AMOT蛋白在体外也能通过LLPS 形成液滴状凝聚体。

如果在体外重构系统里加入F-actin，CFP-AMOT会选择结合F-actin而不是形成凝聚体。这些结果表明细胞接触抑制可能通过降低F-actin水平来促进AMOT的LLPS，从而激活Hippo信号通路。

接下来，研究人员进一步验证体外重构实验中观察到的现象是否也存在于细胞内。结果表明和AMOT一样，细胞接触抑制同样能诱导细胞内的KIBRA形成凝聚体。此外还发现渗透压应激也能诱导细胞内的KIBRA形成凝聚体。

这些结果表明在细胞内，KIBRA凝聚体在AMOT的帮助下也能和SLMAP凝聚体合并形成AMOT/KIBRA/SLMAP凝聚体。同样，细胞接触抑制也能导致KIBRA凝聚体和SLMAP凝聚体合并成AMOT/KIBRA/SLMAP的凝聚体。

因此，多相合并形成的AMOT/KIBRA/SLMAP凝聚体可能通过富集MST，LATS和YAP，从而达到抑制SLMAP凝聚体并激活Hippo信号通路的目的。此项工作发现在不溶解凝聚体的前提下，通过多相合并也可以抑制凝聚体活性。

研究意义

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具体来说，负调控因子SLMAP形成Hippo失活凝结物，以促进STRIPAK复合体对通路的抑制。在细胞-细胞接触或渗透胁迫下，阳性调控因子AMOT和KIBRA形成Hippo活化凝结物，促进通路活化。具有拮抗作用的SLMAP凝结物和AMOT/KIBRA凝结物进一步结合成一个共同相，抑制STRIPAK的作用。总之，这些发现为限制生物分子凝结物的活性而不溶解凝结物提供了一个范式，阐明了多相组织的分子原理，并为理解Hippo信号通路的上游调控提供了一个概念框架。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01255-7?_returnURL

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。