【Nature子刊】突破！斯坦福大学研究发现：放疗联合 CD47 阻断抗肿瘤的潜在机制

近日，研究发现CD47阻断可有效增强SCLC临床前模型中放疗的局部抗肿瘤作用。相关文章“Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect”发表在《Nature Cancer》上。研究表明，放疗和CD47阻断后抗肿瘤巨噬细胞的全身激活对于患有转移性疾病的癌症患者可能特别重要。

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00456-0

研究背景

近年来，人们放疗与免疫疗法相结合越来越感兴趣，最常见的策略是促进T细胞的全身活化。在这种情况下，死亡或垂死的辐照癌细胞释放肿瘤抗原被认为是一种可以增强抗原特异性T细胞启动的机制，从而激活针对任何剩余癌细胞的适应性免疫反应。这个想法导致了许多临床试验的启动。然而，放疗可以激活先天性和适应性免疫反应，这些反应可以是促肿瘤生长或抗肿瘤生长。因此，继续研究包括T细胞以外的免疫细胞类型的联合疗法是很重要的。

小细胞肺癌（ SCLC ）占所有肺癌的15%，每年导致全球超过200，000人死亡。数十年来，局部病变的 SCLC 患者一直接受一线放疗联合化疗的治疗策略。最初，这些患者通常反应良好，但随后大多数会迅速复发。最近，专注于抑制PD-1 / PD-L1和随后激活T细胞的免疫疗法与标准治疗相结合，提高了SCLC患者的总生存率。然而，这种肿瘤类型的总体结果仍然有限，并且仍然需要开发更有效的治疗方法来增强T细胞或其他免疫细胞的活性。

研究进展

研究人员评估了SCLC肿瘤的照射是否可以与CD47阻断相结合以改善抗肿瘤反应。首先，研究人员将小鼠SCLC细胞系移植到NSG小鼠的侧腹中，NSG小鼠缺乏功能性T细胞，B细胞和自然杀伤（NK）细胞，但保留了功能性单核细胞和巨噬细胞。在这种情况下，研究人员发现5 Gy照射抑制了肿瘤生长，10 Gy几乎根除肿瘤。基于这一观察结果，研究人员在随后的实验中应用了5Gy的单组分剂量，以便能够确定联合疗法的其他抗肿瘤作用。

作为一种单药治疗，CD47阻断抗体对肿瘤生长的影响很小，可能是由于与红细胞和体内其他细胞上表达的CD47具有交叉反应性，能够与小鼠SCLC细胞结合的抗体分子较少。相反，照射和CD47阻断的组合治疗显著抑制了肿瘤生长。与单独治疗相比，联合治疗中增强的肿瘤抑制与巨噬细胞对肿瘤微环境的浸润进一步增加相关。

同样，正如预期的那样，CD47敲除SCLC细胞在培养物中被原代巨噬细胞更有效地吞噬，并形成较小的肿瘤，放射治疗进一步增强肿瘤。照射结合针对人体CD47的阻断抗体也增强了两种人体SCLC异种移植模型的抗肿瘤作用，巨噬细胞浸润增加，体重并没有显著减轻。

最后，研究人员发现在免疫功能正常的小鼠中生长的皮下小鼠肿瘤中的药理学或遗传性CD47抑制仍然导致照射后肿瘤抑制增强，表明观察到的抗肿瘤作用不会受到T细胞，B细胞或NK细胞存在的不利影响。因此，CD47抑制增强了SCLC小鼠和人类临床前模型中局部放疗的抗肿瘤作用。

CD47阻断增强SCLC肿瘤照射后的局部肿瘤抑制

研究意义

本研究通过放疗和CD47阻断的组合，证明了T细胞非依赖性远隔效应的潜力，但先天性和适应性免疫反应之间可能存在进一步的相互作用，需要在临床上开展进一步研究。激活T细胞和巨噬细胞可能会进一步增强患者放疗的全身抗肿瘤作用。这些发现以及目前评估放疗和免疫疗法（如抗PD-1 / PD-1）疗效的临床试验数量表明，未来的研究应调查是否可以使用这种策略在临床上概括远隔效应。此外，还需要额外的工作来评估这种反应在其他癌症模型中的普遍性，并确定先天性和获得性免疫系统在这些效应中的相对作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00456-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。