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腾讯登录【CELL DEATH DIS】最新！国内团队发现增强基于铁死亡的抗肿瘤治疗效果的潜在治疗靶点！
| 导读 | 肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，有效的治疗策略仍然有限。越来越多的证据表明，激活铁下垂是一种新的有前途的恶性肿瘤的治疗方法。最近，有研究团队确定了一个候选的治疗靶点，可增强基于铁死亡的抗肿瘤治疗的效果。 |
2022年11月29日，天津医科大学团队在Cell Death＆Disease上发表了题为“PNO1 inhibits autophagy-mediated ferroptosis by GSH metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究发现PNO1通过自噬介导的GSH代谢重塑保护HCC细胞不受铁死亡的影响，并确定了一个可能增强基于铁死亡的抗肿瘤治疗的效果的候选治疗靶点。
https://doi.org/10.1038/s41419-022-05448-7
研究背景
01
肝细胞癌(HCC)是恶性肿瘤死亡的第二大原因。其发病率和死亡率高，但仍缺乏有效的治疗方法。最近，越来越多的报道提出了一种靶向铁死亡的新治疗方式。铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式，由细胞代谢、氧化还原稳态和与癌症相关的信号通路调节。
虽然到目前为止，铁死亡的生理功能仍不清楚，但大量研究表明，铁死亡的激活有助于各种癌症治疗，如免疫检查点阻断和放疗，表明铁死亡在肿瘤抑制中发挥重要作用。此外，传统的耐药肿瘤细胞仍然易受铁死亡抑制剂的影响。索拉非尼（sorafenib）作为一种与铁死亡相关的临床药物已应用于肝癌，其疗效有限且普遍耐药。由于索拉非尼不能在所有肝癌细胞系中诱导广泛的铁死亡，它被认为不是一种真正的铁死亡诱导性药物。因此，迫切需要在HCC中发现新的铁死亡靶基因及其作用机制。
PNO1诱导的自噬介导GSH代谢重编程
02
NOB1基因是一个与细胞周期及转录调节有密切关系的基因。研究团队先前的研究发现，NOB1的RNA结合蛋白伴侣(PNO1)与多种癌症的进展相关，包括HCC和肺腺癌。在这项研究中，团队进一步通过差异蛋白富集分析探讨了PNO1调节HCC恶性进展的分子机制，显示PNO1与铁死亡显著相关。
PNO1是肝细胞癌中铁死亡的负调控因子
研究人员观察到，在HCC细胞系中，PNO1通过促进自噬在对抗铁死亡的谷胱甘肽（GSH）代谢重编程中起着重要作用。在机制上，PNO1诱导的自噬促进胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白(system Xc)SLC7A11，同时增加细胞内谷氨酸的合成和积累。这一增加紧随其后的是胱氨酸摄取的等比例增加，从而增强了system Xc的活性，从而抑制了铁死亡。
在维持氧化还原稳态的过程中，通过PNO1 -自噬代谢激活的system Xc负责维持谷胱甘肽(GSH)合成所需的半胱氨酸，最后，谷胱甘肽代谢重编程保护肝癌细胞免受铁死亡。随后，研究人员发现，PNO1抑制与诱导铁死亡的药物结合，特别是一线药物索拉非尼，在体外和体内显示了治疗前景。
研究总结
03
综上所述，这项研究证实了PNO1诱导的自噬通过GSH代谢重编程在体外和体内抑制铁死亡。最后，研究人员提供了一种结合PNO1靶向和铁死亡激活剂的潜在肝癌治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41419-022-05448-7
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41419-022-05448-7
研究背景
01
肝细胞癌(HCC)是恶性肿瘤死亡的第二大原因。其发病率和死亡率高，但仍缺乏有效的治疗方法。最近，越来越多的报道提出了一种靶向铁死亡的新治疗方式。铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式，由细胞代谢、氧化还原稳态和与癌症相关的信号通路调节。
虽然到目前为止，铁死亡的生理功能仍不清楚，但大量研究表明，铁死亡的激活有助于各种癌症治疗，如免疫检查点阻断和放疗，表明铁死亡在肿瘤抑制中发挥重要作用。此外，传统的耐药肿瘤细胞仍然易受铁死亡抑制剂的影响。索拉非尼（sorafenib）作为一种与铁死亡相关的临床药物已应用于肝癌，其疗效有限且普遍耐药。由于索拉非尼不能在所有肝癌细胞系中诱导广泛的铁死亡，它被认为不是一种真正的铁死亡诱导性药物。因此，迫切需要在HCC中发现新的铁死亡靶基因及其作用机制。
PNO1诱导的自噬介导GSH代谢重编程
02
NOB1基因是一个与细胞周期及转录调节有密切关系的基因。研究团队先前的研究发现，NOB1的RNA结合蛋白伴侣(PNO1)与多种癌症的进展相关，包括HCC和肺腺癌。在这项研究中，团队进一步通过差异蛋白富集分析探讨了PNO1调节HCC恶性进展的分子机制，显示PNO1与铁死亡显著相关。
PNO1是肝细胞癌中铁死亡的负调控因子
研究人员观察到，在HCC细胞系中，PNO1通过促进自噬在对抗铁死亡的谷胱甘肽（GSH）代谢重编程中起着重要作用。在机制上，PNO1诱导的自噬促进胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白(system Xc)SLC7A11，同时增加细胞内谷氨酸的合成和积累。这一增加紧随其后的是胱氨酸摄取的等比例增加，从而增强了system Xc的活性，从而抑制了铁死亡。
在维持氧化还原稳态的过程中，通过PNO1 -自噬代谢激活的system Xc负责维持谷胱甘肽(GSH)合成所需的半胱氨酸，最后，谷胱甘肽代谢重编程保护肝癌细胞免受铁死亡。随后，研究人员发现，PNO1抑制与诱导铁死亡的药物结合，特别是一线药物索拉非尼，在体外和体内显示了治疗前景。
研究总结
03
综上所述，这项研究证实了PNO1诱导的自噬通过GSH代谢重编程在体外和体内抑制铁死亡。最后，研究人员提供了一种结合PNO1靶向和铁死亡激活剂的潜在肝癌治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41419-022-05448-7
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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