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腾讯登录疗效持久！国外团队研究显示新的抗KRAS药物治疗胰腺癌前景
| 导读 | 超过90%的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者被发现KRAS癌基因的突变，其中Gly-to-Asp突变 (KRASG12D) 最为常见。最近，有研究团队验证了KRASG12D抑制剂MRTX1133，可以攻击难以靶向的致癌基因突变KRAS，在胰腺癌临床前模型中成功缩小肿瘤或阻止肿瘤生长。 |
近日，美国宾夕法尼亚大学的研究人员在Cancer Discovery杂志上发表了题为“Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer”的研究论文。该研究测试了小分子KRASG12D抑制剂MRTX1133，发现其在胰腺癌临床前模型中成功缩小了肿瘤或阻止肿瘤生长，且效力持久，是临床试验的有力候选者。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1066
研究背景
01
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的恶性肿瘤，5年生存期只有11%。虽然免疫治疗和靶向治疗的进步改善了许多癌症患者的预后，但这些益处并没有扩展到PDAC，化疗仍是PDAC的一线治疗。由于超过90%的PDAC患者在Kirsten Ras (KRAS)癌基因中携带致癌基因突变，KRAS癌蛋白成为了一种对新型PDAC疗法特别有吸引力的靶点。
先前使用诱导遗传系统的研究表明，KRAS信号既具有细胞自主活性(例如影响细胞生长、增殖、代谢和衰老)，也具有对肿瘤微环境(TME)的非细胞自主作用。虽然这些特征使KRAS成为PDAC和其他恶性肿瘤抗癌治疗的主要靶点，但有效阻断KRAS信号的努力一直具有挑战性。
最近，一些突变KRAS的小分子抑制剂已经被开发出来。迄今为止，这些药物中临床最先进的是靶向KRASG12C的药物，基于对各种实体肿瘤的疗效，FDA批准了这些药物。然而，KRASG12C突变只存在于一小部分携带KRAS突变的癌症患者中，而在PDAC患者中，只有不到1%。相比之下，KRASG12D突变存在于约40%的PDAC患者中，突出了该突变等位基因的重要性。
KRASG12D抑制剂效力
02
在这项研究中，研究团队测试了小分子KRASG12D抑制剂MRTX1133在具有完整免疫系统的植入式和原位PDAC模型中的疗效。研究人员发现，KRASG12D抑制剂不仅直接针对癌细胞，而且出人意料地与免疫系统合作，能够对治疗产生持久的反应。
首先，体外研究证实了MRTX1133的特异性和效力。随后，在体内，MRTX1133在所有测试模型中都促进深层肿瘤的消退。伴随着肿瘤细胞凋亡和增殖阻滞，该药物导致肿瘤微环境(TME)发生显著变化，包括成纤维细胞、基质和巨噬细胞的变化。重要的是，研究中观察到的所有完全缓解都伴随着T细胞介导的抗肿瘤免疫。而在没有T细胞的小鼠中，MRTX1133的作用是短暂的，肿瘤生长得更快。这些结果表明，MRTX1133可以与免疫治疗结合，改善治疗的长期反应，防止癌症复发。
MRTX1133降低尾静脉模型的转移负荷
即将进入临床试验
03
研究结果验证了MRTX1133在免疫抑制KRASG12D突变PDAC模型中的特异性、效力和有效性，为临床试验提供了理论基础，并为进一步研究联合治疗提供了平台。
研究的共同通讯作者Robert Vonderheide表示：“多年来，人们一直致力于为胰腺癌患者寻找新治疗方法，这项研究意味着一种新的药物即将问世。我们对此很乐观，KRASG12D抑制剂将很快进入临床试验。”（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1066
https://medicalxpress.com/news/2022-12-anti-kras-drug-pancreatic-cancer.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1066
研究背景
01
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的恶性肿瘤，5年生存期只有11%。虽然免疫治疗和靶向治疗的进步改善了许多癌症患者的预后，但这些益处并没有扩展到PDAC，化疗仍是PDAC的一线治疗。由于超过90%的PDAC患者在Kirsten Ras (KRAS)癌基因中携带致癌基因突变，KRAS癌蛋白成为了一种对新型PDAC疗法特别有吸引力的靶点。
先前使用诱导遗传系统的研究表明，KRAS信号既具有细胞自主活性(例如影响细胞生长、增殖、代谢和衰老)，也具有对肿瘤微环境(TME)的非细胞自主作用。虽然这些特征使KRAS成为PDAC和其他恶性肿瘤抗癌治疗的主要靶点，但有效阻断KRAS信号的努力一直具有挑战性。
最近，一些突变KRAS的小分子抑制剂已经被开发出来。迄今为止，这些药物中临床最先进的是靶向KRASG12C的药物，基于对各种实体肿瘤的疗效，FDA批准了这些药物。然而，KRASG12C突变只存在于一小部分携带KRAS突变的癌症患者中，而在PDAC患者中，只有不到1%。相比之下，KRASG12D突变存在于约40%的PDAC患者中，突出了该突变等位基因的重要性。
KRASG12D抑制剂效力
02
在这项研究中，研究团队测试了小分子KRASG12D抑制剂MRTX1133在具有完整免疫系统的植入式和原位PDAC模型中的疗效。研究人员发现，KRASG12D抑制剂不仅直接针对癌细胞，而且出人意料地与免疫系统合作，能够对治疗产生持久的反应。
首先，体外研究证实了MRTX1133的特异性和效力。随后，在体内，MRTX1133在所有测试模型中都促进深层肿瘤的消退。伴随着肿瘤细胞凋亡和增殖阻滞，该药物导致肿瘤微环境(TME)发生显著变化，包括成纤维细胞、基质和巨噬细胞的变化。重要的是，研究中观察到的所有完全缓解都伴随着T细胞介导的抗肿瘤免疫。而在没有T细胞的小鼠中，MRTX1133的作用是短暂的，肿瘤生长得更快。这些结果表明，MRTX1133可以与免疫治疗结合，改善治疗的长期反应，防止癌症复发。
MRTX1133降低尾静脉模型的转移负荷
即将进入临床试验
03
研究结果验证了MRTX1133在免疫抑制KRASG12D突变PDAC模型中的特异性、效力和有效性，为临床试验提供了理论基础，并为进一步研究联合治疗提供了平台。
研究的共同通讯作者Robert Vonderheide表示：“多年来，人们一直致力于为胰腺癌患者寻找新治疗方法，这项研究意味着一种新的药物即将问世。我们对此很乐观，KRASG12D抑制剂将很快进入临床试验。”（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1066
https://medicalxpress.com/news/2022-12-anti-kras-drug-pancreatic-cancer.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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