全新蛋白结构“一键生成”，AI蛋白设计再获突破！

这不是照片，而是AI软件根据人类语言的描述生成的图片

（图片来源：DALL-E, Public domain, via Wikimedia Commons）

12月1日，总部位于波士顿的初创公司Generate Biomedicines公司和华盛顿大学David Baker教授的课题组分别宣布了各自的新型蛋白质生成项目成果——这两家实验室的项目均使用了扩散模型，以设计出更高精准度的全新蛋白质结构。

据Generate Biomedicines公布的项目名为“Chroma”，该公司将此项目描述为“生物学的DALL-E 2”，为了展示Chroma能够按照研究者的要求生成蛋白结构，该公司研发团队通过Chroma平台生成了模拟26个英文字母和10个阿拉伯数字形态的全新蛋白结构。

Generate Biomedicines公司的Chroma平台能够根据

对蛋白形状的要求设计出全新蛋白结构

（图片来源：Generate Biomedicines公司官网）

生物学家David Baker教授团队的项目名为“RoseTTAFold Diffusion”。在其在线发布的预印本论文中，Baker和他的同事展示了RoseTTAFold Diffusion可以精确设计新型蛋白质——这些新型蛋白质将在实验室中“重获新生”。RoseTTAFold的共同开发者之一，Brian Trippe表示：“我们正在生产的蛋白质与现有蛋白质几乎没有相似之处。”

两个团队所使用的扩散模型算法是一种神经网络，通过训练，扩散模型算法可以清除输入数据中的噪音。如果输入的数据是一团随机的像素，扩散模型能够将此杂乱无章的像素转变成为人眼能够识别的图像。对于蛋白质设计而言，研究人员可以根据靶点的结构，让AI算法不断地除噪运算，把原先无序、混乱的氨基酸残基拼接成能够和靶点结合的候选蛋白。研究人员希望这些成果最终将推进新药物的开发。Generate Biomedicines的首席技术官Gevorg Grigoryan 表示，“我们可以在几分钟内发现数百万年的进化过程。” 马萨诸塞州剑桥微软研究院的生物物理学家Ava Amini则表示：“这项工作的亮点是可以根据实际需求来设计所需蛋白质。”

由RoseTTAFold扩散产生的蛋白质结构（左）

和实验室中创建的相同结构（右）

图片来源：IAN C HAYDON / UW 蛋白质设计研究所

蛋白质是生命系统的基本组成部分。在动物体内，蛋白质具有帮助消化食物、收缩肌肉、检测光线、驱动免疫系统等作用。当人们生病时，蛋白质也会发挥作用。因此，蛋白质是药物的主要靶标。当今许多最新的药物本身都是基于蛋白质。Generate Biomedicines首席技术官Gevorg Grigoryan表示：“事实上，大自然的一切都有蛋白质的参与；设计新型蛋白质用以提供治疗干预的前景的确是巨大的。”

然而，药物设计师目前仅仅能够参考天然蛋白质成分表来设计蛋白。蛋白质生成（protein generation）的目标则是利用几乎无限的计算机设计列表来扩展该天然列表。今年，通过AI进行蛋白设计已获得多项突破：David Baker教授课题组在今年3月于《自然》杂志发表重磅论文，介绍了能够基于靶点蛋白结构来设计与之紧密结合的候选蛋白药物的新技术。今年9月，该团队又在《科学》杂志连发两篇论文，利用名为ProteinMPNN的全新深度学习工具，从头设计出全新功能性蛋白分子，并将设计蛋白的时间从“月”缩短至“秒”。然而，这些蛋白设计策略仍然可能需要对成千上万的候选分子进行检测，才能发现最终符合预先要求的分子。

David Baker的团队指出，RoseTTAFold Diffusion在应对不同设计挑战时，表现得更为优越。它能够设计更为大型和复杂的蛋白，以及可以相互结合形成多聚体的蛋白单体——这些蛋白质通常对治疗疾病至关重要。Baker教授团队已经设计出能够与PD-L1、IL-7Rα、胰岛素受体、血凝素结合的蛋白结构；该团队设计的与甲状旁腺激素结合的蛋白亲和力达到纳摩尔以下。

Grigoryan坦言，发明新蛋白质只是许多步骤的第一步—— “归根结底，重要的是我们能否制造出有效的药物。基于蛋白质的药物需要大量生产，然后在实验室进行测试，最后在人体中进行测试。这可能需要数年时间。但他认为，Generate Biomedicines公司或其他团队也会找到加快这些步骤的方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.technologyreview.com/2022/12/01/1064023/biotech-labs-are-using-ai-inspired-by-dall-e-to-invent-new-drugs/

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。