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腾讯登录华西医院杨胜勇团队发现靶向PHB2的小分子可抑制非经典铁死亡！
| 导读 | 近日，四川大学华西医院杨胜勇团队在Nature Communications上发表了题为“Non-classical ferroptosis inhibition by a small molecule targeting PHB2”的研究论文。该研究发现了一种非经典的铁死亡抑制剂，并揭示了一种新的铁死亡调控机制。这些发现可能为铁死亡相关疾病提供一种有前景的干预策略。
https://doi... |
近日，四川大学华西医院杨胜勇团队在Nature Communications上发表了题为“Non-classical ferroptosis inhibition by a small molecule targeting PHB2”的研究论文。该研究发现了一种非经典的铁死亡抑制剂，并揭示了一种新的铁死亡调控机制。这些发现可能为铁死亡相关疾病提供一种有前景的干预策略。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35294-2
研究背景
01
铁死亡是一种由脂质过氧化引起的铁依赖性调节坏死细胞死亡。它受到细胞抗氧化系统和铁代谢的严格调节。细胞抗氧化系统的失调可能导致脂质过氧化，进而引发脂质双分子层内的自由基连锁反应，最终导致细胞死亡。铁代谢异常可导致铁稳态紊乱。铁超载可通过Fenton反应触发和催化脂质过氧化，引起铁死亡。
铁死亡与多种疾病有关，如缺血-再灌注损伤，急性器官损伤和神经退行性疾病。抑制铁死亡被认为是一种有前途的治疗相关疾病的策略。目前，大多数已知的铁死亡抑制剂属于抗氧化剂或铁螯合剂。然而，人体内部环境的氧化还原平衡对健康至关重要。非选择性地降低氧化状态而破坏氧化还原平衡可能导致疾病，例如癌症和衰老。使用铁螯合剂来清除铁不可避免地会导致副作用，如贫血和许多代谢性疾病。因此，开发既非抗氧化剂又非铁螯合剂的铁死亡抑制剂具有重要的临床意义。
发现新的铁死亡抑制剂
02
在这项研究中，研究人员报告了一种新的铁死亡抑制剂YL-939，它既不是抗氧化剂，也不是铁螯合剂。
为了发现新的铁死亡抑制剂，研究人员使用erastin诱导的ES-2细胞铁下垂模型筛选了一个包含约4000个化合物的内部化学库。在筛选中，有16种化合物能够在3μM的浓度下保护细胞免受铁死亡，但只有一种化合物，Cpd-015，对抗氧化和铁螯合没有活性。
为了提高Cpd-015的效力，研究人员进行了逐步优化过程，共制备了7个新化合物，其中化合物YL-939活性最高。与Cpd-015类似，YL-939既不是抗氧化剂也不是铁螯合剂。此外，化学蛋白质组学结果显示YL-939的生物靶标为PHB2。
从机制上讲，YL-939与PHB2结合促进铁存储蛋白铁蛋白的表达，从而降低铁含量，最终降低对铁死亡的敏感性。研究人员进一步发现，通过靶向PHB2/铁蛋白/铁轴，YL-939可以显著改善铁死亡相关急性肝损伤模型中的肝损伤。
研究总结
03
总之，研究发现并鉴定了一种新的非经典的铁死亡抑制剂YL-939。研究人员表示，PHB2 -铁蛋白-铁轴的具体调控机制有待进一步探索。但总的来说，PHB2的药理抑制是一种潜在的有前景的方法来治疗铁死亡相关疾病。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35294-2#citeas
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35294-2
研究背景
01
铁死亡是一种由脂质过氧化引起的铁依赖性调节坏死细胞死亡。它受到细胞抗氧化系统和铁代谢的严格调节。细胞抗氧化系统的失调可能导致脂质过氧化，进而引发脂质双分子层内的自由基连锁反应，最终导致细胞死亡。铁代谢异常可导致铁稳态紊乱。铁超载可通过Fenton反应触发和催化脂质过氧化，引起铁死亡。
铁死亡与多种疾病有关，如缺血-再灌注损伤，急性器官损伤和神经退行性疾病。抑制铁死亡被认为是一种有前途的治疗相关疾病的策略。目前，大多数已知的铁死亡抑制剂属于抗氧化剂或铁螯合剂。然而，人体内部环境的氧化还原平衡对健康至关重要。非选择性地降低氧化状态而破坏氧化还原平衡可能导致疾病，例如癌症和衰老。使用铁螯合剂来清除铁不可避免地会导致副作用，如贫血和许多代谢性疾病。因此，开发既非抗氧化剂又非铁螯合剂的铁死亡抑制剂具有重要的临床意义。
发现新的铁死亡抑制剂
02
在这项研究中，研究人员报告了一种新的铁死亡抑制剂YL-939，它既不是抗氧化剂，也不是铁螯合剂。
为了发现新的铁死亡抑制剂，研究人员使用erastin诱导的ES-2细胞铁下垂模型筛选了一个包含约4000个化合物的内部化学库。在筛选中，有16种化合物能够在3μM的浓度下保护细胞免受铁死亡，但只有一种化合物，Cpd-015，对抗氧化和铁螯合没有活性。
为了提高Cpd-015的效力，研究人员进行了逐步优化过程，共制备了7个新化合物，其中化合物YL-939活性最高。与Cpd-015类似，YL-939既不是抗氧化剂也不是铁螯合剂。此外，化学蛋白质组学结果显示YL-939的生物靶标为PHB2。
从机制上讲，YL-939与PHB2结合促进铁存储蛋白铁蛋白的表达，从而降低铁含量，最终降低对铁死亡的敏感性。研究人员进一步发现，通过靶向PHB2/铁蛋白/铁轴，YL-939可以显著改善铁死亡相关急性肝损伤模型中的肝损伤。
研究总结
03
总之，研究发现并鉴定了一种新的非经典的铁死亡抑制剂YL-939。研究人员表示，PHB2 -铁蛋白-铁轴的具体调控机制有待进一步探索。但总的来说，PHB2的药理抑制是一种潜在的有前景的方法来治疗铁死亡相关疾病。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35294-2#citeas
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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