【Nature子刊】南医大苏川课题组：发现严重感染导致宿主免疫抑制新机制

研究背景

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除了全身炎症反应和多器官组织损伤外，严重感染还可诱发免疫抑制，导致病原体清除受损和继发感染增加。例如，免疫抑制通常与严重脓毒症、2009 年H1N1 流感、COVID-19、血吸虫病等患者的严重继发感染密切相关。因此，更深入地了解免疫抑制的机制将有助于制定更好的严重传染病临床干预策略。

T细胞衰老在衰老过程中被广泛研究——T细胞衰老表现为T细胞（抗原）受体（T cell receptor，TCR）触发的增殖减少，伴有TCR库或亲和力受限，以及衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype ,SASP）增强。T细胞衰老起着免疫抑制作用，并导致老年人对感染的易感性和疫苗接种效果降低。

有趣的是，越来越多的证据表明，患有某些传染病（如HIV和巨细胞病毒感染）的患者加速了T细胞衰老相关的功能障碍。然而，严重感染期间T细胞衰老相关功能障碍的确切分子基础尚不完全清楚。

在衰老过程中，T细胞衰老的主要标志之一就是胸腺的退化。胸腺是负责幼稚T细胞发育、选择和输出的主要器官，并通过提供胸腺激素促进外周淋巴器官中T细胞的淋巴生成和免疫能力。在某些压力条件下（例如怀孕和病原体感染），急性胸腺消退表现为胸腺大小和重量迅速但可逆的减少，胸腺上皮结构的破坏以及胸腺细胞亚群的耗竭——这与年龄相关性慢性胸腺退化不同。

事实上，急性胸腺消退是严重感染性疾病（如严重血吸虫病和败血症）的共同特征。最近的一项研究表明急性胸腺退化在怀孕期间免疫适应中的作用，但严重感染期间急性胸腺消退的确切作用仍然尚未被详细研究。

关于此研究

 02 

11月12日，南京医科大学基础医学院苏川课题组于《自然通讯》杂志（Nature Communications）在线发表题为“IL33通过诱导胸腺萎缩相关的初始T细胞衰老进而削弱宿主抗感染免疫”（IL-33 induces thymic involution-associated naive T cell aging and impairs host control of severe infection）的研究论文。该研究揭示了IL-33通过诱导宿主胸腺萎缩进而削弱T细胞抗感染免疫反应的新机制。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34660-4

团队使用血吸虫病和败血症的小鼠疾病模型，对血吸虫感染以及脓毒症开展了研究。研究发现，IL-33是导致宿主胸腺萎缩、引起T细胞衰老，进而削弱宿主抗感染免疫能力的重要因子。进一步研究发现，IL-33以Pou2f3依赖性方式诱导胸腺簇细胞（thymic tuft cells）过度产生，进而引起胸腺上皮结构异常，最终导致胸腺萎缩。而敲除IL-33或IL-33受体、以及用IL-33中和抗体处理均可消除宿主胸腺萎缩，进而恢复T细胞反应，最终提高宿主抗感染能力。

此研究提示，靶向IL-33介导的胸腺萎缩很有可能是重塑宿主T细胞功能、提高抗感染能力的新策略。此研究结果不仅证明了与严重感染期间衰老相关的幼稚T细胞功能障碍的机制，而且还表明IL-33或ST2可能是逆转胸腺退化和恢复T细胞免疫的有希望的干预靶标。

研究意义

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衰老过程中的慢性胸腺退化具有看似合理的生物学功能——从优化外周库到保存能量、或导致T细胞免疫衰老。尽管最近的一份报告揭示了急性胸腺退化在妊娠期免疫适应中的生理作用，以保护胎儿发育，严重感染期间急性胸腺退化的生物学功能在很大程度上仍然模糊不清。

此研究揭示了急性胸腺退化在血吸虫病和败血症小鼠模型中严重感染诱导的T细胞衰老中的病理作用。更重要的是，研究团队的回顾性结果显示，脓毒症患者表现出严重的胸腺消退。此研究结果结合先前的报道（即脓毒症患者中幼稚T细胞的激活，增殖和胸腺输出受损）提示急性胸腺消退也可能导致严重感染性疾病患者的T细胞免疫力受损和感染控制受损。这些数据表明，逆转胸腺消退是一种潜在的治疗策略，可以恢复T细胞免疫反应，以更好地控制严重感染。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.njmu.edu.cn/2022/1115/c17575a228589/page.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。