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【Science】超越阿尔法折叠：人工智能设计创造新的蛋白质

首页 » 《转》译 2023-01-03 转化医学网赞(2)

导读	在过去的两年中，机器学习革命性地改变了人们对蛋白质结构的预测。如今，发表于《科学》（Science）杂志的三篇论文向我们展示了蛋白质设计领域的类似革命。

在这些新研究中，华盛顿大学医学院的生物学家表示，利用机器学习，人们可以比以往更精准、更快速地创造蛋白质分子。研究者希望这一进展将能促进相关新疫苗、新治疗策略、碳捕获工具和可持续生物材料的研发。

该研究资深作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker表示：“蛋白质是生物学的基础。然而目前，我们在每种植物、动物和微生物中发现的所有蛋白质，远远未到其可能性上限的百分之一。借助这些新型软件工具，研究人员将能够找到办法来应对医学、能源和技术领域所面临的长期挑战。” David Baker也是2021年生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）的获得者。

蛋白质设计者——ProteinMPNN

蛋白质通常被称为“生命的基石”，因为它们对所有生物的结构和功能都是必不可少的：蛋白质几乎参与了细胞内发生的每一个过程，包括细胞的生长、分裂和修复。蛋白质由被称为氨基酸的长链化学物质组成；这些氨基酸的顺序也决定了蛋白质的三维形状，进而影响蛋白质功能——蛋白质的复杂形状与蛋白质功能紧密相联。

最近，例如AlphaFold和RoseTTAFold等强大机器学习算法，已经被训练成可以仅凭氨基酸序列来预测天然蛋白质的详细情况。机器学习是一种人工智能，它允许计算机在没有明确编程的情况下从数据中学习。机器学习可用于模拟人类难以理解的复杂科学问题。

然而，Baker教授及其团队成员却有着更大的愿景——超越自然界中发现的蛋白，来设计蛋白质。团队成员将蛋白质设计的挑战分解为三个部分；并为每个部分问题的解决，配置了新的软件解决方案。

首先，科学家需要一种新的蛋白质形状。在7月21日发表在《科学》（Science）杂志上的一篇论文中，该研究团队向人们展示：人工智能可以通过两种方式产生新蛋白质形状。第一种方式被称为“幻觉（hallucination）”，它类似于DALL-E或其他生成性的（generative）人工智能工具——这些工具根据简单的提示（prompts）来输出新蛋白质形状。第二种方式称为“内画/图像修补（inpainting）”，其工作原理类似于现代搜索栏中的自动完成功能。

人工智能能“幻觉”这些对称的蛋白质组装，其工作方法类似于其他生成性的（generative）人工智能工具——这些工具根据简单的提示（prompts）来输出新蛋白质形状。

其次，为了加快上述过程，该研究团队设计了一种新算法，用以生成氨基酸序列。相关研究结果于9月15日发表于《科学》（Science）杂志——名为“ProteinMPNN”的软件工具可以在1秒钟内开始运作，比之前最强大的软件快200多倍；ProteinMPNN的运行结果也更优秀（superior），且不需要专家自定义（expert customization）即可运行。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add2187

项目科学家、蛋白质设计研究所的博士后研究员Justas Dauparas表示：“如果有大量的数据，那么我们将很容易训练神经网络；但是对于蛋白质而言，我们没有我们想要的那么多的数据和例子。我们必须深入这些分子内部，并确定其哪些特征是最重要的。这有点类似于反复试错法（trial and error）。”

第三，该团队使用AlphaFold（由DeepMind开发）来进行独立评估——评估他们提出的氨基酸序列是否有可能折叠成预期的蛋白质形状。

评估结果表明，ProteinMPNN工具在计算机和实验测试中都具有出色的性能。在天然蛋白质骨架上，ProteinMPNN的序列回收率为52.4%，而Rosetta的序列回收率为32.9%。不同位置的氨基酸序列可以在单链或多条链之间偶联，从而能被应用于解决当前蛋白质设计所面临的各种挑战。

此外，研究团队通过挽救以前失败的蛋白质单体、环状同聚物、四面体纳米颗粒和靶结合蛋白的设计，证明了 ProteinMPNN 的广泛效用和高精度。