【Nature子刊】加速攻克肿瘤防御机制！威尔康奈尔研究人员发现治疗并改善肿瘤预后新方法

1月9日，发表在《Nature Communications》上的由威尔康奈尔医学研究人员领导的一项研究中，研究人员分析了人类肺癌数据集，并在肺癌的临床前模型中进行了实验，表明转录因子XBP1s通过抑制邻近免疫细胞的抗癌活性来提高肿瘤存活率。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35584-9

研究背景

根据美国癌症协会的数据，美国每年有近25万例肺癌新发病例，超过13万例的肺癌死亡，使这种癌症成为该国癌症死亡的主要原因。绝大多数病例属于一种称为非小细胞肺癌（NSCLC）的类型，通常在进展晚期被诊断出来。

目前，试图拆除癌症免疫抑制防御或用工程免疫细胞攻击肿瘤的新疗法已经显示出对其他癌症类型的希望，但对非小细胞肺癌的成功非常有限。癌症研究人员认为，这是由于非小细胞肺癌存在额外的未被发现的免疫抑制机制。现在的许多研究都旨在发现和找到拆除这些额外监管途径的方法。

研究结果

在这项研究中，研究人员专注于未折叠蛋白质反应的IRE1α-XBP1臂，这是一种在许多癌症中长期上调的途径。先前对其他肿瘤类型的研究发现，该途径不仅直接促进肿瘤的存活和进展，还有助于抑制附近免疫细胞的抗肿瘤活性。然而，该途径在非小细胞肺癌中的作用在很大程度上仍未得到探索。

当IRE1α在经历应激的细胞中被触发时，它开始产生XBP1s，这是一种多任务转录因子，以上下文特异性的方式控制不同基因程序的表达。研究人员分析了来自国家数据库中编目的大量人类非小细胞肺癌样本中编码XBP1s的基因的表达水平，并发现有证据表明肿瘤具有较高XBP1s水平的患者生存机会更差。与这一发现一致的是，他们表明在小鼠非小细胞肺癌样肿瘤中敲除IRE1α或XBP1s导致肿瘤消退并显著提高小鼠存活率。

进一步的研究表明，非小细胞肺癌细胞中XBP1的缺失主要通过允许免疫系统更有效地攻击肿瘤来损害肿瘤生长。科学家们发现，当在肿瘤细胞内产生时，XBP1s会增加一种称为前列腺素E2的强免疫抑制分子的产生，该分子分泌到肿瘤微环境中，有效地抑制免疫细胞的抗癌活性。

作为研究的一部分，研究人员还绘制了在小鼠NSCLC肿瘤中敲除IRE1α引起的基因活性“特征”。他们发现，在人类非小细胞肺癌肿瘤中存在相同的基因标记可以预测更好的患者生存率。同时，基于这种特征的临床试验在未来可能有助于预测结果和选择最佳治疗方法。

研究意义

总之，研究结果表明，禁用IRE1α-XBP1s可能是非小细胞肺癌的良好治疗策略，并且可能与其他免疫治疗方法结合使用特别有效。靶向IRE1α-XBP1可能代表一种非常有用的双管齐下的治疗方法，可以控制肺癌进展，同时诱导保护性抗肿瘤免疫。现在，研究人员对寻找选择性靶向肿瘤细胞的IRE1α阻断药物的方法非常感兴趣。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-01-scientists-major-mechanism-lung-cancers.html

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35584-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。