【PNAS】浙大林爱福团队等合作揭示lncRNA驱动Notch信号调控恶性肿瘤转移的新机制及干预新策略

2023年2月16日，浙江大学林爱福团队与西湖大学李旭团队在PNAS杂志在线发表题为“lncRNA BREA2 promotes metastasis by disrupting the WWP2-mediated ubiquitination of Notch1”的研究论文。该研究发现 lncRNA BREA2 通过抑制 E3 泛素化连接酶 WWP2 与 NICD1 核内互作，从而引起 Notch 下游转录激活事件，最终导致乳腺癌恶性肺部转移发生。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206694120

01 研究背景

Notch 信号的失调或丢失是多种人类疾病的基础，从发育综合征到成人发病疾病和癌症。癌细胞与其环境之间的串扰涉及许多不同途径的相互近分泌和旁分泌信号传导。其中，Notch 信号通路是其中一个重要的通路，被认为是癌细胞和TME 的每个成分中的主要参与者。Notch 信号通路在癌细胞中以致癌或抑制肿瘤的方式发挥的作用已被广泛研究。

Notch 信号在通过近分泌或旁分泌信号调节 TME 中的作用。Notch信号在信号发送细胞和信号接收细胞之间的细胞-细胞接触处被诱导。因此，Notch近分泌信号可以调节基质和肿瘤之间的异型相互作用，反之亦然。这些相互作用已被证明可以调节肿瘤生物学的许多方面，例如血管生成、癌症干细胞维持、免疫浸润或对治疗的抵抗。此外，Notch激活还介导大量从TME分泌的大量非自主影响细胞的分子。研究TME中 Notch 信号传导的含义表明，Notch 参与构成肿瘤的不同人群的促肿瘤和抗肿瘤作用。

02 研究过程

长链非编码RNA（lncRNAs）作为一类长度大于200nt的非编码RNA，在信号转导、细胞代谢和肿瘤发生等进程中发挥重要调控作用。

研究人员通过构建乳腺癌转移动物疾病模型，发现其中乳腺癌肺转移灶中高表达的lncRNA BREA2主要分布于细胞核，能够特异性激活Notch信号，并与乳腺癌不良预后显著相关。

进一步，研究人员利用高通量蛋白质组学技术解析了细胞核内与BREA2互作的节点调控分子。随后，通过深入解析BREA2调控Notch1降解机制，发现BREA2能够抑制NICD1与E3泛素连接酶WWP2的细胞核内相互作用。在此基础上，研究人员进一步解析了BREA2-NICD1-WWP2复合体的分子调控机制。

上述发现揭示了BREA2通过拮抗泛素连接酶WWP2对NICD1的互作调控，促使核内NICD蛋白稳定积累，从而驱动Notch信号异常激活，最终导致肿瘤恶性转移的全新调控机制。

进一步，利用乳腺癌原位荷瘤小鼠模型研究BREA2在乳腺癌肺转移过程中的体内调控功能，研究者发现过表达BREA2拮抗WWP2介导的Notch信号失活，加速小鼠乳腺癌细胞从乳腺癌原位到肺部组织的转移进程。在此基础上，研究人员通过开发靶向RNA的核酸小分子药物抑制剂并结合乳腺癌PDX模型，发现敲低乳腺癌病人组织来源PDX模型中的BREA2能够显著抑制了乳腺癌的发生发展。此外，研究人员发现敲低BREA2联合Notch抑制剂GSIs，能够极大协同抑制乳腺癌肺部转移进展。

03 研究意义

总之，研究结果表明WWP2是一种潜在的乳腺癌抑制因子，此外，这些发现为通过肺转移相关的lncRNA BREA2介导的Notch信号激活介导的分子机制提供了理论参考，为开发基于lncRNA靶向的治疗方法打开了大门，同时也为临床肿瘤诊断治疗提供新靶点和新策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206694120

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。