上海药物研究所等机构合作研发新一代强效PARP抑制剂，克服奥拉帕尼耐药性

PARP抑制剂（PARPi）已在治疗BRCA缺陷肿瘤方面显示出巨大的前景，然而，超过 40% 的 BRCA 缺陷患者对 PARPi 治疗无反应。此外，许多最初对 PARPi 治疗有反应的患者最终会出现获得性耐药。

目前，DNA聚合酶θ（Polθ）抑制剂已被用于靶向由53BP1缺失介导的PARPi耐药肿瘤；然而，具有其他 PARPi 抗性机制的肿瘤细胞——例如 BRCA1 或 BRCA2 恢复——对 Polθ 抑制剂仍然具有抗性。因此，仍然缺乏克服PARPi耐药性的有效方法。

近日，中国科学院上海药物研究所缪泽鸿、丁健、陈奕课题组联合上海交通大学药学院张翱课题组和中国科学院上海营养与健康研究所郎靖瑜课题组，通过PARP1酶活性抑制和PARP1-DNA结合能力变化的联合筛选模式，成功获得具有克服奥拉帕尼耐药潜力的新一代强效PARP抑制剂——噻奥哌瑞（thioparib）。

噻奥哌瑞的结构和作用机制原理示意图

相关研究论文以“Thioparib inhibits homologous recombination repair, activates the type I IFN response, and overcomes olaparib resistance”为题发表于国际学术期刊 EMBO Molecular Medicine。

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202216235

噻奥哌瑞体外抑制PARP1酶活性的IC50为0.4 nM、促进PARP1-DNA结合的EC50为25 nM，分别强于奥拉帕尼2.5倍和24倍。噻奥哌瑞同时抑制PARP2、PARP7等PARP家族成员。除诱导经典的PARP1依赖的DNA损伤蓄积、细胞周期阻滞与细胞凋亡外，噻奥哌瑞还以PARP1部分依赖的途径抑制同源重组（Homologous recombination, HR）修复功能和抑制PARP7-TBK1/IRF3通路激活I型干扰素信号通路，产生抗耐药和抗肿瘤免疫作用。

噻奥哌瑞在免疫缺陷小鼠体内抗肿瘤（a）、抗耐药（b-d）作用

研究意义

新一代PARP抑制剂噻奥哌瑞抑制PARP1、PARP7活性，诱导DNA损伤蓄积、干扰同源重组修复功能、激活抗肿瘤免疫，产生抗耐药作用，为奥拉帕尼耐药肿瘤的治疗探索提供了重要的支持。

此研究证明了HR缺陷细胞系以及奥拉帕尼耐药细胞对噻奥哌瑞（thioparib）过敏，并在体外和体内模型中证明了其优于临床批准的PARPi的效力。本研究为在未来的临床研究中考虑将噻奥哌瑞（thioparib）作为新一代PARP抑制剂以克服奥拉帕尼耐药性提供了强有力的理由。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.shkjdw.gov.cn/c/2023-02-20/530887.shtml

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。