华南理工联手中科大！高平、钟秀颖、张华凤等最新研究发现线粒体定位的cGAS抑制铁死亡促进癌症进展

近日，发表在《Cell Research》上的一篇论文“Mitochondria-localized cGAS suppresses ferroptosis to promote cancer progression”，报告了促进线粒体相关的cGAS（环GMP-AMP合酶）信号可以阻断铁死亡，以支持癌症进展，而与信号接头STING（干扰素基因刺激物）的下游激活无关。

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1

研究背景

铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的一种调节性坏死形式，导致质膜损伤和最终细胞死亡，线粒体在促进铁死亡方面的关键作用已被证明。也许为了专门减轻线粒体的这种促铁死亡功能，一部分谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）位于线粒体内，线粒体蛋白二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）将CoQ转化为CoQH2， 具有自由基捕获活性，这两种酶都通过解毒脂质过氧化来抑制铁死亡。

cGAS的一个已知功能是识别胞质DNA，这与宿主激活通过干扰素基因（STING）依赖的先天免疫反应对抗病原体有关。最近的进展还发现cGAS可能通过定位到细胞质以外的亚细胞区室而参与几种非感染性反应。然而，尚不清楚cGAS在不同生物学条件下的亚细胞定位和功能;特别是它在癌症进展中的作用。

研究进展

以肝细胞癌（HCC）为模型，研究人员首先通过蛋白质组学分析搜索以前未识别的线粒体蛋白。令人惊讶的是，cGAS是最佳候选者之一。因为迄今为止，cGAS已经被表征为一种胞质DNA传感器，通过产生第二个信使cGAMP和衔接蛋白STING来激活先天免疫反应。进一步研究发现cGAS含有线粒体靶向序列（MTS）并易位到线粒体外膜（OMM），这一过程由其MTS和主要蛋白前进口受体TOM70介导。

重要的是，研究人员观察到cGAS耗竭诱导HCC细胞死亡，并且诱导的细胞死亡可以通过野生型cGAS或严格定位在OMM（MTS-cGAS）上的cGAS的异位表达来预防，但不能预防在线粒体定位缺陷的cGAS缺陷。cGAS耗竭引起的死亡是铁死亡，作为铁死亡抑制剂，但不是细胞凋亡，坏死性凋亡或自噬的抑制剂，在cGAS耗竭时恢复细胞活力。MTS-cGAS过表达一致地恢复了cGAS缺陷细胞中的脂质过氧化和线粒体ROS水平。这些数据揭示了线粒体cGAS与肝细胞癌铁死亡之间的关联。

接下来，研究人员继续通过使用小鼠异种移植模型来研究线粒体cGAS在癌症中的作用。他们发现cGAS的遗传耗竭减弱了肿瘤生长，这种抑制的肿瘤生长可以通过MTS-cGAS过表达或铁死亡的药理学抑制来挽救。此外，DRP1抑制消融了MTS-cGAS过表达对肿瘤生长的影响。这些发现表明cGAS作为一种新型癌症治疗靶点的潜力，其抑制可能引发癌细胞中的铁死亡。

研究意义

研究人员发现cGAS定位于线粒体，并保护肝癌细胞免受体外和体内铁死亡的影响。cGAS锚定在线粒体外膜上，并与动力蛋白相关蛋白1（DRP1）结合以促进其寡聚化。在没有cGAS或DRP1寡聚化的情况下，线粒体ROS会积累并且铁死亡增加，这会抑制肿瘤生长。总的来说，该研究揭示了cGAS在协调线粒体功能和癌症进展方面的未知作用，表明线粒体中cGAS这种相互作用可以作为癌症治疗的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00791-6

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。