攻克“肿瘤耐药性”？最新研究发现使用拮抗药物组合可选择性杀死耐药癌细胞

癌症治疗受到正常细胞毒性和癌细胞耐药性的限制。矛盾的是，对某些疗法的癌症耐药性可用于保护正常细胞，同时通过使用拮抗药物组合（包括细胞毒性和保护性药物）选择性地杀死耐药癌细胞。近日，国外研究团队在《Oncotarget》发表研究论文“Selective protection of normal cells from chemotherapy, while killing drug-resistant cancer cells”，根据癌细胞耐药的机制，可以使用CDK4 / 6，半胱天冬酶，Mdm2，mTOR和有丝分裂激酶的抑制剂实现对正常细胞的保护。当正常细胞受到保护时，可以通过添加协同药物进一步增强多药组合的选择性和效力，理论上可以消除最致命的癌症克隆，副作用最小。

https://www.oncotarget.com/article/28382/text/

解开谜题

我们能否杀死耐药细胞，同时保留敏感细胞？

考虑配对细胞系：选择对阿霉素（DOX）耐药的亲本（敏感）癌细胞系和耐药细胞。（在临床类比中，DOX耐药癌细胞的出现意味着治疗失败）。DOX杀死亲本细胞并保留DOX抗性细胞。相比之下，任务是杀死DOX抗性细胞和备用亲本细胞。

如何杀死 DOX 抗性细胞，保留敏感细胞？

为了避免杀死亲本细胞，我们可能会降低DOX（Low-DOX）的浓度，然后导致亲本细胞中的细胞周期停滞而不是细胞死亡。但是，低DOX不会影响抗DOX。

研究中使用的DOX抗性细胞仍然对其他一些药物敏感，包括紫杉醇（紫杉醇，PTX），它可以杀死有丝分裂中的增殖细胞。正如预期的那样，PTX杀死亲本细胞和抗性细胞。但目标是仅杀死DOX抗性细胞。乍一看，这项任务是不可能的。一种药物无法实现对耐药细胞的选择性杀伤。它可以通过结合低DOX和PTX来实现。低DOX在亲本细胞中引起细胞周期停滞，但在Dox抗性细胞中不会导致细胞周期停滞，从而继续增殖。然后，PTX在有丝分裂中杀死这些增殖细胞，而亲本细胞受到低DOX诱导的细胞周期停滞的保护。因此，低DOX和PTX的组合只能杀死DOX抗性细胞。

低 DOX 和 PTX 的组合是半拮抗的：低 DOX 可防止 PTX 导致的细胞死亡。其次，靶细胞对DOX耐药，对PTX敏感，而受保护细胞对两种药物都敏感。

选择性杀伤表达Pgp/MRP的细胞

选择性杀死MDR细胞的最简单组合是对抗性组合，包括（a）细胞凋亡诱导药物和（b）细胞凋亡抑制剂。诱导细胞凋亡的药物不应是Pgp/MRP1的底物。例如，泛CDK抑制剂黄素吡啶醇（Alvocidib）在亲本和多药耐药HL60细胞中诱导细胞凋亡。抗凋亡药物半胱天冬酶抑制剂z-DEVD-fmk是Pgp/MRP1的底物，从MDR细胞中泵出。黄酮吡啶醇和z-DEVD-fmk的组合杀死MDR细胞，同时保留亲本细胞。

半胱天冬酶抑制剂（CI）选择性地保护正常细胞免受化疗诱导的细胞凋亡，而不保护多重耐药癌细胞。黄吡啶醇（以红色显示，作为细胞毒性/致死药物）可诱导细胞凋亡。半胱天冬酶抑制剂Z-DEVD-fmk（绿色）可以阻止细胞凋亡，但多重耐药癌细胞将其泵出。

联合细胞抑制和细胞周期特异性细胞毒性药物称为环疗法。对于环状疗法，耐药癌细胞必须对细胞抑制药物具有抗药性，然后才能被细胞周期特异性细胞毒性药物杀死。通常，对细胞周期停滞的抵抗是由于p53，Rb和其他肿瘤抑制因子的丧失以及有丝分裂激酶的过度激活而导致的癌细胞周期的普遍失调。

研究结论

近二十年来，Mdm-2抑制剂未能成功被批准为抗癌疗法。此外，Mdm-2抑制剂不可避免地通过用wt p53抑制癌细胞的生长来选择mt p53。正如有人问的那样，“我们能克服对MDM-2抑制剂的耐药性吗？也许是，也许不是。但是，我们为什么要让癌症治疗的任务变得如此困难呢？即使没有对治疗的抵抗力，治疗癌症也已经很困难了。当耐药性发展时，为什么不改用另一种疗法（同时利用对mdm-2抑制剂的耐药性来选择性保护正常细胞免受这种疗法的影响）？

考虑一个场景。通过诱导wt p53，mdm-2抑制剂（例如nutlin-3）可以用wt p53杀死或阻止癌细胞。这必须选择含有突变体p53的耐药细胞作为示例。然后，较低剂量的nutlin-3可用于选择性保护正常细胞（例如骨髓细胞）免受化疗。这种组合可以选择性地杀死对nutlin-3具有抗性的癌细胞，选择对nutlin-3敏感的癌细胞。当组合治疗失败时，肿瘤再次对nutlin-3敏感，并且可以重复循环。

利用选择来抵抗（和反对）nutlin-3（提案）

对正常细胞的选择性保护可能会改变癌症的治疗。特别是当靶向治疗失败时，患者可以接受利用这种抵抗力的治疗。一些低剂量的靶向药物可以重新用作保护剂。当正常细胞受到保护时，可以设计更有效的协同药物组合，并且可以使用潜在的更高剂量或治疗持续时间。选择耐药性的标准疗法可以依次应用。重复这样的循环可能会延长癌症患者的寿命。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.oncotarget.com/article/28382/text/

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。