中山、哈佛等联发Nature！最新研究发现乳酸直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖的生化机制

3月15日，哈佛医学院Edward T. Chouchani团队（中山大学Weihai Liu，Yun Wang，哈佛医学院Luiz H. M. Bozi及Patrick Fischer为该文章的共同第一作者）在《Nature》发表题为“Lactate regulates cell cycle by remodeling the anaphase promoting complex”的研究论文，该研究使用系统的方法来确定整个人类蛋白质组中蛋白质的乳酸依赖性调节，阐明了乳酸直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖的生化机制。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05939-3#author-information

研究背景

线粒体呼吸可获得氧气，葡萄糖产生乳酸的高速率是细胞快速增殖的标志。这种代谢现象被称为有氧糖酵解，长期以来一直与癌细胞和肿瘤的增殖有关。作为糖酵解的副产物,乳酸长期以来被认为是一种代谢废物。细胞生命活动产生的数千种代谢小分子不仅仅是蛋白质(酶)催化的产物,同时也能够反过来通过共价修饰的方式影响蛋白质的功能。先前的研究揭示了以乳酸为底物的一种新型蛋白质翻译后修饰——蛋白质乳酸化,并揭示了乳酸化是乳酸对细胞生命活动进行调节的一种重要手段。

此外，许多增殖的非转化细胞类型和微生物参与有氧糖酵解，表明这是一种一般的增殖代谢表型。糖酵解是机体相对缺氧时生理获得能量的主要途径。生物体在进行剧烈运动或长时间运动时，能量需求增加，糖酵解加速，此时即使呼吸和循环加快以增加氧的供应，仍不能满足需要，肌肉处于相对缺氧状态，必须通过糖酵解提供急需的能量。糖酵解是某些组织在有氧时获得能量的有效方式，糖酵解是成熟红细胞获得能量的惟一方式。也是神经、白细胞、骨髓等组织细胞在有氧情况下获得部分能量的有效方式。在病理情况下，如呼吸或循环功能障碍、严重贫血、大量失血等造成机体缺氧时，导致糖酵解加速甚至过度，可因乳酸产生过多，造成乳酸酸中毒。

糖酵解的近期结果是ATP和乳酸的产生，乳酸的产生与细胞质NAD+的再生相一致。ATP和NAD+对细胞生长和分裂所需的许多生物合成反应具有限制作用。因此，乳酸生成速率与细胞合成代谢和增殖速率密切相关。一旦产生，乳酸从细胞中输出，其速率取决于质膜单羧酸转运体(MCTs)的丰度。一旦分泌，乳酸可以作为丙酮酸在许多生物环境的重要来源。根据乳酸产生和分泌的相对速率，细胞内乳酸浓度可介于~ 2mM至15-30 mM之间。虽然细胞内乳酸含量高是细胞增殖的一个指标，但累积的乳酸是否能直接调节细胞增殖过程尚不清楚。

研究进展

研究人员选择了一种系统的方法来确定人类蛋白质组中蛋白质的乳酸依赖性调节。根据这些数据，研究阐明了细胞周期调节机制，积累的乳酸重塑后期促进复合物(APC/C)。APC/C的这种重构是由乳酸直接抑制SUMO蛋白酶SENP1引起的。同时，研究发现积累的乳酸盐通过在SENP1活性位点与锌形成复合物结合并抑制SENP1。

乳酸调节APC/C蛋白相互作用

乳酸对SENP1的抑制稳定了APC4上两个残基的SUMO化，从而驱动UBE2C与APC / C的结合。乳酸对APC/C的这种直接调节刺激细胞周期蛋白的定时降解，并在增殖性人类细胞中有效地退出有丝分裂。上述机制在有丝分裂进入时乳酸丰度达到顶点时启动。通过这种方式，乳酸的积累传达了营养丰富的生长阶段的结果，以刺激APC / C的定时开放，细胞分裂和增殖。相反，乳酸的持续积累会驱动异常的APC/C重塑，并可以通过有丝分裂滑移克服抗有丝分裂药理学。（转化医学网360zhyx.com）

综上所述，我们定义了乳酸直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖的生化机制。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05939-3#author-information

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。