【Cell】里程碑！复旦大学杨禹丞合作绘制迄今最大规模个人表观基因组图谱

复旦大学类脑智能科学与技术研究院杨禹丞等DNA元件百科全书计划国际合作团队，首次绘制迄今全球最大规模个人表观基因组图谱。作为人类基因组计划以来最大的基因组学协作计划，“DNA元件百科全书计划”（Encyclopedia of DNA Elements）从2003年启动至今整整20周年；本研究作为“DNA元件百科全书计划”的子项目，历经上百位合作者逾6年的艰辛努力得以顺利完成，为研究人员在个性化水平上深入认识基因组中精细化的调控机制提供了重要依据，堪称“DNA元件百科全书计划”里程碑式成果。近日，相关研究成果在《Cell》上发表。复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年副研究员杨禹丞为共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00161-7#%20

EN-TEx Resource

为了更好地连接个人基因组和功能基因组学，我们创建了EN-TExResource。这包括一个统一处理的 ∼15 功能基因组测定数据集，一致地从四个个体收集 ∼30 个组织，其中许多组织相对难以获得（例如肺）。具体来说，它使用了从GTEx项目中选出的两个具有代表性的男性和女性个体，其中应用了完整的ENCODE测定。这些测定与长读长基因组组装相结合，包含全面的结构变异（SVs）集。

EN-TEx的一个关键方面是它可以很容易地与其他人类基因组注释资源连接，并可能扩展它们。特别是，通过对GTEx eQTL目录进行训练，我们能够建立一个模型，可以将eQTL从容易获得的组织转移到难以获得的组织。通过这种方法，我们利用了EN-TEx代表来自难以获得的组织表观遗传学数据的统一集合的事实。我们还表明，EN-TEx可以装饰ENCODE调控元件，以提供组织特异性和保守性的统一视图，并提供在GWAS变体中特别丰富的元件子集。我们设想，在未来，EN-TEx可以连接并扩展ENCODE和GTEx以外的其他基因组资源，例如最近启动的IGVF项目。

EN-TEx的第二个方面是，我们可以利用AS目录的规模来开发阐明变体生物学影响的模型。这些模型表明，变异周围的局部序列环境是决定其影响的主要因素，某些TF基序对突变特别敏感。也就是说，相关的不仅仅是SNV位置的TF基序，还有周围的序列（在∼250 bp窗口内）。这表明确定特定站点是否为 AS 可能与附近其他可能相互作用的 TF 绑定有关。例如，特定的TF结合位点可以通过成为大型异质寡聚复合物的众多DNA结合位点之一来稳定突变影响（和AS行为）。或者，单个因子的冗余结合位点可以作为对抗一个突变影响的“备份”;“缓冲”的概念为此提出了一种机制。

EN-TEx的最后一个贡献是证明了二倍体基因组对未来人类功能基因组学的重要性。特别是，我们表明二倍体基因组提供了更准确的差异表达和调节活性定量，这对于疾病研究至关重要。此外，EN-TEx中个体和组织的匹配可以精确确定组织间和个体间变异的相对贡献。我们设想，在不久的将来，随着测序成本的降低，生成匹配的个人基因组序列作为每个功能基因组学实验的伴奏将成为常态。因此，用于分析基因组变异影响的EN-TEx个性化表观基因组学方法必然会变得司空见惯，从而可能为精准医疗带来好处。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00161-7#%20

https://news.fudan.edu.cn/2023/0402/c4a134340/page.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。