最新！浙江大学李兰娟等团队合作发现调控异质性巨噬细胞以促进肝细胞癌免疫治疗的方法

近日，浙江大学李兰娟及Lu Juan共同在《Advanced Science》发表题为“Effects of 3-HAA on HCC by Regulating the Heterogeneous Macrophages—A scRNA-Seq Analysis”的研究论文，研究揭示了HCC中免疫细胞亚群对3-HAA的应答情况，表明3-HAA可能是HCC的一个潜在治疗靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202207074?af=R

研究背景

原发性肝癌是全球第六大流行癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，占病例的75%-85%。乙型和丙型肝炎病毒感染是肝细胞癌发病和进展的主要危险因素。尽管基于肝切除、局部区域治疗、靶向治疗、化疗和肝移植的各种治疗方案可用，但许多问题仍未得到解答。只有肝移植被认为是理想的治疗方法，这受到供体移植物可用性的限制。考虑到上述因素，HCC治疗仍需不断进行研究。

色氨酸（Trp）是人体必需氨基酸，参与蛋白质合成，是许多微生物和宿主代谢物合成的前体。值得注意的是，TRP是调节免疫细胞功能的重要能量来源。Trp代谢紊乱可导致免疫细胞凋亡和功能障碍，有利于免疫抑制微环境的形成，从而影响免疫治疗肝细胞癌的疗效。

Trp代谢有三种途径，其中犬尿氨酸（Kyn）代谢途径占Trp代谢的95%。Kyn是Trp代谢途径的主要产物，由色氨酸2，3-双加氧酶和吲哚胺2，3-双加氧酶催化。Kyn通过犬尿氨酸3-单加氧酶、犬尿氨酸氨基转移酶和犬尿素酶转化为3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）、3-羟基犬尿氨酸和其他代谢物。研究报告称，Kyn衍生物3-HAA抑制肿瘤生长并使HCC对索拉非尼敏感。此外，已知3-HAA调节免疫系统并通过抑制T细胞细胞因子分泌和影响巨噬细胞活性而表现出抗炎活性。然而，3-HAA在癌症免疫中的确切作用在很大程度上是未知的。

研究进展

研究过程中，研究人员进行了LC-MS以探索HCC患者的15对肿瘤组织和邻近非肿瘤组织之间的不同代谢物。结果表明，肿瘤组织中Kyn衍生物3-HAA的水平低于邻近的非肿瘤组织，并且用于3-HAA生存预测的时间依赖性受试者工作特征（ROC）分析得出的曲线下面积为0.951，这表明3-HAA的水平可能与HCC的发展有关。

3-HAA在HCC中的工作流程和抗肿瘤作用概述。

为了进一步确定3-HAA在HCC发生和发展中的作用，我们开发了一个原位HCC模型，发现3-HAA治疗可以显著抑制小鼠肿瘤的生长。与对照组（HCC组）相比，3-HAA治疗组（3-HAA组）的肿瘤重量和体积均显著降低。为了进一步研究3-HAA在调节免疫微环境中的潜在作用，我们使用Quantibody Mouse Inflammation Array Kit在小鼠血浆中分析了总共40种细胞因子。结果表明，5-HAA组TNF-α、TNF-RII、IL-3等促炎因子显著降低。此外，我们观察到HCC组中MCP-1显著升高，表明趋化和活化巨噬细胞的局部浸润增加。结果表明，3-HAA可能通过调节细胞因子的分泌来调节抗肿瘤免疫应答。

研究意义

综上，我们的研究揭示了3-HAA在调节肝细胞癌免疫微环境中的影响和影响，该研究结果也可以精确定义与HCC相关的免疫细胞亚群，这表明3-HAA治疗可能成为HCC的一种潜在治疗策略。然而，3-HAA在免疫调控中的分子机制和支持3-HAA治疗效果的临床数据还有待进一步研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202207074?af=R

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。