【Cell子刊】临床实验中！可治愈实体肿瘤的融合蛋白诞生了！

4月13日，美国一研究机构在《Cell Press: Med》上发表了名为“An optimized IL-12-Fc expands its therapeutic window, achieving strong activity against mouse tumors at tolerable drug doses”的文章，研究人员称研究出了一种融合蛋白，并且已经开展了人体实验，这种蛋白有望治愈实体肿瘤。

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(23)00103-4

研究背景

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IL-12在癌症治疗中具有巨大潜力，因为它能刺激产生先天适应性的抗肿瘤免疫反应。然而由于其半衰期短，因此重组IL-12需要频繁给药，也会产生高振幅的IFN-γ反应，最终在临床中产生剂量限制性毒性。Dragonfly Therapeutics开发了一种经过工程设计的IL-12疗法，全身给药时耐受性良好，可作为单一疗法或与检查点抑制剂联合使用并产生有效的抗肿瘤反应。目前该研究机构正开展一项人体1/2期的首次临床试验，测试IL-12-Fc蛋白质（DF6002）用于实体瘤治疗。

研究方法

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过去二十年中，白介素-12 (IL-12)已成为癌症免疫治疗中最可观的细胞因子之一，具有强大的刺激先天适应性免疫反应的能力。

IL-12信号也会产生趋化因子和细胞因子，其中干扰素γ (IFN-γ)是IL-12活性的主要中介由T细胞和NK细胞产生的干扰素-γ通过进一步刺激髓细胞和树突状细胞产生IL-12驱动前馈循环。重组IL-12在动物模型中表现出较强的抗肿瘤活性。基于这些令人鼓舞的临床前效果，重组人白细胞介素 (rhIL-12)被评估为治疗晚期癌症患者的方法，包括肾癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。

然而，系统性的rhIL-12给药伴随着严重的剂量限制毒性。由于rhIL-12的半衰期短，每日给药导致血清IFN-γ浓度逐渐增加，最终导致毒性。为了克服毒性，往往采用减少给药频率的方式，然而，这种方法会导致暴露量减少和药效学反应减弱，也降低了疗效。尽管可以观察到抗肿瘤活性的迹象，但出于安全性考虑，以及rhIL-12的治疗窗口更窄，其临床开发最终被中止。在临床前，直接向肿瘤注射IL-12显示出显著的疗效，特别是对改善保留肿瘤的变体，这表明肿瘤暴露于IL-12的持续时间是产生疗效的关键参数。

总之，数据表明提高IL-12的功效取决于延长其半衰期，但保留IL-12Rs的原生参与。因此，我们生成了已经优化、单价体小鼠的IL-12-Fc，将其命名为mDF6006，将其与废弃的Fcγ受体结合，以进一步增加IL-12的半衰期，减少非原生相互作用，造成更大的瘤内暴露，扩大IL-12的治疗窗口。

此外，研究团队合成了一种全人源IL-12-Fc治疗候选药物，命名为DF6002。在小鼠和食蟹猴的研究中证明，IL-12长时间的暴露会导致IFN-γ的反应延长，与IL-12 相比，IFN-γ反应具有良好的耐受性。这些数据支持着团队进行的1/2期临床研究，评估DF6002作为单一疗法或与anti-pd -1抗体nivolumab联合治疗实体瘤的新疗法。

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(23)00103-4

研究应用

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研究团队合成了一种单价、半衰期长的IL-12- fc融合蛋白mDF6006，该蛋白可保留天然IL-12的高疗效，同时显著扩大其治疗窗口。在机制上，mDF6006能更持久的产生IFN-γ，而不会产生高毒性。研究人员发现，mDF6006扩大的治疗窗口可作为单一药物有效对抗肿瘤。此外，mDF6006也能够与PD-1阻断剂有效结合，可作为一种新的治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(23)00103-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。