【Cell 子刊】搞清楚了！多伦多大学最新研究揭秘二甲双胍降低食欲及减轻体重的关键机理

近日，加拿大多伦多大学Tony K.T. Lam团队在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight”的研究论文，研究揭示了肾脏作为二甲双胍的靶点，通过肾脏GDF15依赖的AP轴调节能量稳态。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00092-X

研究背景

众所周知，双胍类药物的作用仅在于降低升高的血糖，而不会影响正常血糖，单独使用也不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。苯乙双胍(降糖灵)易引起乳酸酸中毒，渐被淘汰和停止使用。二甲双胍(降糖片、格华止、美迪康、美福明)水溶性增加，不易在体内蓄积，致乳酸中毒的危险显著降低。

二甲双胍是肥胖相关 2 型糖尿病 （T2D） 最广泛使用的处方药，可降低啮齿动物和人类的血浆葡萄糖水平、食物摄入量和体重，但其作用机制仍然难以捉摸。二甲双胍增加血浆生长/分化因子 15 （GDF15） 水平以调节能量平衡，而 GDF15 给药激活在后羁区 （AP） 和后脑孤道 （NTS） 核中高度表达的 GDNF 家族α受体样 （GFRAL） 以降低食物摄入量和体重。然而，二甲双胍治疗后血浆GDF15水平的组织特异性贡献仍在争论中。

研究结果

在患有肥胖和糖尿病的啮齿动物中，肝脏和脂肪组织中的GDF15表达与血浆GDF15水平的升高平行上调，而在人类中，肥胖或肥胖相关的2型糖尿病(T2D)的血浆GDF15水平也升高，尽管它不受饮食或葡萄糖负荷的影响。有趣的是，在人类中观察到血浆GDF15水平与二甲双胍使用之间存在正相关，并且二甲双胍进一步增加了啮齿动物和肥胖或肥胖相关T2D患者的血浆GDF15水平。二甲双胍增加啮齿动物小肠、结肠和肾脏中GDF15的表达，这些器官可能导致二甲双胍诱导的血浆GDF15水平升高，并降低进食和体重。

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研究发现二甲双胍通过肾脏中GDF15合成的上调，增加了高脂肪（HF）喂养的雄性大鼠的血浆GDF15水平。更重要的是，GDF15表达的肾脏特异性敲低以及GFRAL表达的AP特异性敲低否定了二甲双胍降低食物摄入量和体重增加的能力。

综上所述，我们将肾脏作为二甲双胍的靶标，通过肾脏GDF15依赖性AP轴调节能量稳态（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00092-X

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。