“利器”出击！“复旦肿瘤”团队开启结直肠癌MRD监测新时代

4月20日，复旦大学蔡国响及上海交通大学王争合作在《JAMA Oncology》发表了题为“Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DN7A Methylation”的研究论文，该研究用血液样本中的6种DNA甲基化标记物测量循环肿瘤DNA (ctDNA)，旨在评估ctDNA的存在与整个疾病过程中结直肠癌(CRC)复发的关系。这一研究结果为早中期结直肠癌患者根治手术后复发风险预测、分层管理提供了新“利器”，进而为提升结直肠癌患者整体生存率打下又一基石。

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2803772

研究背景

结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是威胁我国居民生命健康的重要病因。然而，我国结直肠癌患者总体5年生存率约56%，仍低于欧美发达国家。除晚期患者占比高之外，可手术患者术后复发率较高也是导致患者生存率低的重要原因。

复旦大学蔡国响教授表示，外科手术是提升结直肠癌患者生存率的重要手段，在复旦大学附属肿瘤医院肠癌患者总体五年生存率可达71.26%，达到国际先进发达国家水平。肠癌根治术后的辅助化疗通常用于III期或高危II期患者，以进一步提升治疗效果。

有充分证据表明，III期肠癌患者能从辅助化疗中获益，但II期患者辅助化疗的优势仍存在争议。因此，筛选出结直肠癌复发高风险患者、在合适的时间点对高风险患者进行分层管理至关重要，对于制定适当治疗和监测决策具有决定性意义。

研究进展

历时四年，研究团队共纳入299名符合条件的I-III期肠癌患者，使用多基因ctDNA甲基化qPCR测定法确定了血液样本中ctDNA甲基化状态。

研究人员评估了术后1月采集的血液样本中ctDNA甲基化状态。在有可用血浆样本的255名患者中，59名（23.1%）ctDNA阳性。分析表明，术后1月ctDNA甲基化阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者。ctDNA预测肿瘤复发的灵敏度达到78%，显著优于癌胚抗原（CEA）预测效果。特别是对于术前CEA阴性的患者（占比66%），以往缺乏有效的监测指标，术后ctDNA对CEA阴性人群的预测和监测价值更高，阳性患者复发风险是阴性患者的35.2倍。为了确定单个甲基化标志物与复发的相关性，研究者分别调查了6个标志物检测复发的灵敏度及贡献率，进而证实这些标记物结合在一起比单独标记物能够捕获更全面的肿瘤复发谱。

术后1月血浆ctDNA甲基化状态预测肿瘤复发

为了研究连续ctDNA检测在肿瘤复发监测中的作用，研究者确定了每个患者ctDNA阳性的时间过程及其与复发的关系。在217名患者中获取了其临床综合治疗（手术+ACT或单纯手术）结束后第一个时间点血浆样本，结果表明，临床综合治疗后ctDNA阳性患者的无复发生存时间显著低于ctDNA阴性患者。ctDNA阳性复发患者的ctDNA阳性检测时间早于经影像检查证实的复发时间，ctDNA检测最多可提前20个月提示肿瘤的复发。值得注意的是，140名患者纵向分析中表现出持续的ctDNA状态。7名ctDNA持续阳性患者中有6名（85.7%）在12个月内复发，而133名ctDNA持续阴性患者中仅有4名（3.0%）复发。

纵向ctDNA甲基化状态预测肠癌患者复发

研究意义

“研究成功验证了ctDNA甲基化状态在肠癌患者术后管理中的巨大潜力，预测肿瘤复发的灵敏度显著优于目前临床常规检测的CEA，比影像学检查最多可提前20个月提示肿瘤复发，为ctDNA甲基化状态在肠癌术后监测中的价值提供了重要依据”，蔡国响教授表示，“相比于流程复杂、周期长、成本高的ctDNA基因突变检测技术，研究者研发的ctDNA多基因荧光PCR方法提供了一种普适性更强、性价比更高的工具来帮助指导患者的复发风险分层、辅助化疗决策和复发动态监测。”

国际结直肠癌分子诊断标志物和表遗传学研究领域权威专家Ajay Goel教授（美国希望之城医学中心，分子诊断和实验治疗学系主任）的高度评价：这项研究的结果和其他独立队列研究明确地将基于ctDNA的分子残留疾病定位为I-III期CRC复发的最显著风险因素，且与肿瘤分期和其他经典临床病理风险因素无关。此外，该项研究通过将ctDNA分子残留疾病检测与癌胚抗原水平分析相结合，提高了患者复发转移的预测效果。

Ajay Goel教授还表示：“该项液体活检检测是一种简单且具有成本效益的手段，更有利于在临床实践中进行检测及分散管理”。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2803772

https://news.fudan.edu.cn/2023/0421/c1268a134573/page.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。