再取进展！唐本忠院士团队开发光敏剂诱导癌症饥饿疗法和光动力疗法，协同实现肿瘤高效消融

近日，香港中文大学唐本忠团队在《Advanced Science 》在线发表题为“Autophagy-Activated Self-reporting Photosensitizer Promoting Cell Mortality in Cancer Starvation Therapy”的研究论文，该研究设计了一种通过自噬激活荧光光敏剂（PSs）与癌症饥饿疗法相结合实现肿瘤可控高效消融的新策略。两种双发射聚集诱导发光剂（AIEgens）——TPAQ和TPAP，能够自噬激活活性氧（ROS）生成，以对抗癌症饥饿治疗中的保护性自噬。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301295

研究背景

与正常分化组织不同，癌细胞必须以加速的速度吸收丰富的葡萄糖、氨基酸和脂质，以支持其非稳态增殖。因此，阻断营养供应已被提议作为阻断癌症生长的有效和选择性手段。近年来，癌症饥饿疗法通过切断肿瘤组织的营养供应来抑制其增殖，引起了大家对癌症治疗的广泛关注。然而，在饥饿的情况下，癌细胞会激活自噬，在此期间癌细胞可以消化自己的成分以产生氨基酸和游离脂肪酸以重建体内平衡。这种保护性自噬维持癌细胞生长，损害癌症饥饿疗法的治疗效果。 因此，迫切需要抑制癌细胞中的保护性自噬，用于癌症饥饿治疗。

光动力疗法（PDT）已成为癌症治疗的有前途的替代方法，因为PDT可以通过调节入射光来实现肿瘤细胞的可控消融。光敏剂（PSs）作为PDT中最重要的物质，尤其是基于有机荧光化合物的PS，在PDT的功效中起着至关重要的作用，光敏剂不仅可以在光照射下被激活以收集有毒活性氧（ROS）来降解肿瘤或癌肿块，而且其荧光信号也可用于动态监测肿瘤状态。传统的有机荧光PSs，如卟啉衍生物、氯和酞菁，往往肿瘤特异性低，正常组织中的非特异性摄取会带来不必要的副作用。因此，科学家已经开发出可激活基团修饰的可激活荧光PSs，可以靶向肿瘤特异性微环境中过表达的蛋白质或其他物种。然而，针对癌细胞受体的特异性识别元件的制备复杂且成本高，难以实现广谱癌症治疗。

研究结果

我们通过结合自噬激活的PS和广谱癌症饥饿疗法构思了一种新策略。通过构建自噬激活荧光PS，用于验证饥饿治疗期间癌细胞的高自噬水平，可以实现肿瘤细胞的选择性消融。当癌细胞发生保护性自噬时，荧光PS可以打开并产生ROS以对抗保护性自噬，从而增强癌症饥饿治疗。同时，构建的荧光PS在正常组织中保持惰性。

详细地说，我们设计了两种基于AIEgen的双发射自噬激活的PSs，TPAQ和TPAP，以对抗癌症饥饿治疗中的保护性自噬。TPAQ和TPAP均能响应酸性环境，pKa值分别为3.51和4.01。在正常状态下的癌细胞中，TPAQ和TPAP染色脂质液滴具有蓝色发射和低ROS生成能力。当癌细胞在饥饿状态下经历自噬时，一部分TPAQ和TPAP分子可以从脂滴迁移到溶酶体，其大部分是红移发射，同时光驱动的ROS生成也可以被激活。TPAQ-H和TPAP-H诱导的过量ROS可导致溶酶体膜透化（LMP），阻断保护性自噬，进而引起细胞凋亡，促进细胞死亡。LMP发生后，TPAQ-H和TPAP-H可以泄漏出来，导致溶酶体中红色发射的衰减。

此外，TPAQ和TPAP可以很好地报告癌细胞在自噬和PDT过程中的生理状态。特别是在3D肿瘤球状体芯片中，通过TPAQ诱导的癌症饥饿治疗和PDT联合对肿瘤的有效消融已经得到成功证实，表明了该策略的有效性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301295

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。