【Cell Metabolism】清华，北大等联合发文揭示增强CAR-T肿瘤免疫治疗效果新策略

2023年5月12日，清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川及北京大学张新祥共同通讯在《Cell Metabolism》在线发表了题为“Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment”的研究论文，该研究报道延胡索酸水合酶(FH)缺失的肿瘤表现出抑制功能性CD8+ T 细胞的激活、扩增和疗效，并增强恶性增殖能力。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00171-7#%20

研究背景

 01 

肿瘤微环境中代谢重编程对抗肿瘤免疫有重要的调控作用。目前其潜在的机制尚不清楚，也鲜有报道以肿瘤代谢为靶点的治疗方法。癌症的特点是连续的基因变化，导致不受控制生长和扩散到身体的其他部位。肿瘤中基因组的不稳定性会产生新抗原，这些新抗原可以被捕获、加工并呈递给CD8+T细胞，导致T细胞被激活、识别并靶向杀伤癌细胞。

因此，深入了解TME中的免疫编辑可能为抗肿瘤免疫提供见解。事实上，已经开发了许多用于治疗癌症的免疫疗法。然而，主要由于微环境抑制，这些免疫疗法往往免疫功能低下，所涉及的分子机制在很大程度上仍然未知。

研究过程

 02

在新研究中，作者揭示了肿瘤通过特异性缺失或降低表达延胡索酸水解酶（FH）抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的激活和功能，从而促进肿瘤生长。根据实验结果，FH表达降低的黑色素瘤细胞，它们在体外的增殖受到的影响非常微弱。而在小鼠肿瘤模型中，FH水平下降会明显增加肿瘤的生长速度，并且CD8+ T细胞的免疫活性也会受损，受此影响小鼠的生存率也会降低。此外，进一步研究发现，增加FH的表达能够减少延胡索酸水平，进而显著增强抗CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤功效。这些发现揭示了肿瘤细胞源性延胡索酸盐通过浸润CD8+ T 细胞调节抗肿瘤免疫监测的作用，这可能对肿瘤免疫治疗具有重要的治疗意义。

研究意义

 03 

总的来说，这些发现证明了延胡索酸在调控TCR信号转导中的重要作用，并表明延胡索酸在肿瘤微环境（TME）中的积累是CD8+T细胞抗肿瘤功能的代谢屏障。进而提出了一种潜在的肿瘤免疫治疗新策略，增加肿瘤微环境中延胡索酸的水解，提高CAR-T等肿瘤免疫治疗效果。此外，研究揭示了肿瘤微环境中延胡索酸的积累可能是CD8+ T细胞抗肿瘤功能的代谢障碍，为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00171-7#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。