浙江大学赵鹏/陈东/顾臻/阮健开发新的凝胶，诱导肿瘤铁死亡依赖性免疫应答

2023年5月16日，浙江大学赵鹏、陈东、顾臻及阮健共同通讯在《Advanced Materials》在线发表题了研究论文，该研究开发了一种油包水Pickering乳液凝胶，用于递送溶解在碘化油中的铁死亡诱导剂，以及溶解在水中的程序性死亡抗体-1（PD-1），该抗体是最常用的免疫检查点抑制剂。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303542

研究背景

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胰腺癌是最致命的常见肿瘤之一，由于症状隐匿不典型，且治疗靶点有限，患者5年生存率不足10%。全球范围内，因癌死亡的每25人就有1人是死于胰腺癌。胰腺癌在人类的诸多肿瘤中，虽发病率位居第14位，但死亡率却高达第7位，因此也被称为“癌症之王”。

铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征在于脂质过氧化的铁依赖性积累达到致死水平。当细胞胱氨酸运输蛋白受到抑制，胞内谷胱甘肽（GSH）会被耗尽，最终导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的失活，导致脂质过氧化积累，达到一定程度即可诱发细胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接导致这一作用，铁死亡的敏感性与许多生物过程紧密相关。

研究过程

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浙江大学研究人员开发了一种基于ICB疗法的药物递送系统，通过静电相互作用使聚合物在油相中连接水滴，制备了Pickering乳液凝胶（APEG）。APEG体系具有良好的生物相容性、剪切稀化粘弹性和高载药量。当连续油相中负载疏水的铁死亡激活剂RSL-3，并在分散的水滴中负载亲水性PD-1抗体时，RSL-3+PD-1@Gel表现出良好的脂肪酶触发释放和随后的RSL-3和PD-1的持续释放。

在联合治疗下，RSL-3+PD-1@Gel诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫激活，通过级联扩增促进肿瘤细胞铁死亡，将“冷”的TME转变为“热”的TME，从而在低免疫原性肝癌和胰腺肿瘤模型中表现出显著的治疗效果。此外，RSL-3+PD-1@Gel对难治性晚期恶性腹水表现出明显的治疗效果。单细胞RNA测序揭示了腹水TME中，肿瘤细胞铁死亡的诱导和强烈的抗肿瘤免疫应答。

研究意义

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总之，研究表明，肿瘤脂肪酶降解连续油相，促使RSL-3和PD-1抗体缓慢释放，并对低免疫原性肝细胞癌（HCC）和胰腺癌具有显著的治疗作用。同时，RSL-3 + PD-1@gel诱导肿瘤细胞的铁死亡，通过辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T细胞的积累产生抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤治疗期间的单细胞序列分析揭示了肿瘤细胞中铁死亡的诱导以及腹水中强烈的抗肿瘤免疫反应。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303542

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。