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重磅！复旦大学樊嘉院士等合作发现胆道癌治疗新药揭示胆道癌潜在治疗方法

首页 » 《转》译 2023-06-13 转化医学网赞(2)

导读	导读：HER2在胆道癌亚群中过度表达或扩增。泽尼达妥单抗是一种针对两种不同HER2表位的双特异性抗体，在HER2表达或HER2扩增治疗难治性胆道癌中表现出耐受性和初步抗肿瘤活性。

近日，复旦大学樊嘉及美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心James J Harding等团队合作在国际知名期刊《Lancet Oncology》发表了题为“Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZONBTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study”的研究论文，该研究发现Zanidatamab在治疗难治性HER2阳性胆道癌患者中显示出有意义的临床益处和可管理的安全性。这些结果支持Zanidatamab作为HER2阳性胆道癌的未来治疗选择的潜力。

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00242-5

研究背景

胆道肿瘤包括胆囊癌和胆管癌，据统计，全球每年有超过21万人被诊断出患有这类肿瘤，并且大多数患者在确诊时就已经是晚期，已无法通过手术进行治疗。在一线环境中，患者可采用顺铂-吉西他滨或顺铂-吉西他滨联合度伐单抗(中位总生存期为12.8个月)，与单用顺铂-吉西他滨(中位总生存期为11.7个月)相比，总生存期提高。额外的细胞毒疗法的中位总生存期仅为6.2 - 8.6个月，治疗反应不到15%。因此，对胆道肿瘤的额外治疗方案的需求仍未得到满足。

Zanidatamab（泽尼达妥单抗）是一种研究性双特异性抗体，能够同时结合HER2的两个非重叠表位，因此也被称为双特异性结合。而这种创新设计产生了多种新的作用机制，包括双重HER2信号阻断、增强结合和从细胞表面清除HER2蛋白，以及能在患者中产生令人鼓舞的抗肿瘤活性的强大效应器功能（effector function），在胆道肿瘤治疗方面有着非常积极的意义。

作为一种具有新作用机制的HER2靶向双特异性抗体，zanidatamab（泽尼达妥单抗）无论是单药治疗还是与化疗和其他药物联合治疗，已在几种表达HER2的癌症中显示出了引人注目的抗肿瘤活性。此前就有新闻稿指出，美国FDA已授予zanidatamab（泽尼达妥单抗）突破性疗法认定和快速通道资格，并将其定位为在BTC中潜在的“first-in-class"（首创）疗法。

研究过程

HERIZON-BTC-01是一项全球性、多中心、单组、2b期临床试验，用于治疗HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者。这些患者先前接受过基于吉西他滨的治疗，在北美、南美、亚洲和欧洲9个国家的32个临床试验地点招募。符合条件的患者年龄为18岁或以上，her2扩增胆道癌经原位杂交中心检测证实，实体肿瘤反应评价标准(1.1版)至少有一个可测量的靶病变，东部肿瘤合作组表现状态为0或1。根据HER2免疫组化(IHC)评分将患者分为队列:队列1 (IHC 2+或3+;her2阳性)和队列2 (IHC 0或1+)。患者每2周静脉滴注泽尼达妥单抗20mg /kg。主要终点是通过独立的中心评价确定的队列1的客观缓解率。对所有接受任何剂量泽尼达妥单抗的受试者进行抗肿瘤活性和安全性评估。

2020年9月15日至2022年3月16日，HERIZON-BTC-01纳入了87例患者:队列1 中80例(女性45例，男性35例;52例[65%]为亚洲人;中位年龄为64岁[IQR 58-70])，队列2中有7例患者(5例[71%]男性，2例[29%]女性;5例(71%)为亚洲人;中位年龄62岁(IQR 58 ~ 77)。数据收集截止时(2022年10月10日)，18例患者(21%)(队列1 17例，队列21例)仍在接受泽尼达妥单抗治疗，69例(79%)停止治疗(64例[74%]患者出现影像学进展)。中位随访时间为12.4个月(IQR 9.4 ~ 17.2)。队列1中33例患者经独立集中审核证实客观缓解(41.3% [95% CI 30.4 ~ 52.8])。16例(18%)患者发生3级治疗相关不良事件;最常见的是腹泻(4例[5%]患者)和射血分数降低(3例[3%])。无4级治疗相关不良事件，无治疗相关死亡。