【Nature子刊】浙大研究团队发表癌症治疗最新策略

6月16日，浙江大学黄建教授团队在《Nature Communications》发表在线研究论文“Single cell profiling of female breast fibroadenoma reveals distinct epithelial cell compositions and therapeutic targets”，概述了单细胞分辨率的人类FAs，概述了FAs与正常乳房上皮之间的结构和功能差异，特别是为乳房FA提供了潜在的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39059-3

研究背景

乳腺纤维腺瘤（FAs）是纤维上皮肿瘤，最常见于青春期女性，大约10%的女性在其一生中都会患有乳腺纤维腺瘤。除了心理困扰和被诊断者的生活质量下降外，FAs还与患乳腺癌的长期风险增加有关。手术切除是FAs最有效的干预措施，但可能发生不良瘢痕形成或广泛的导管损伤。许多患者有多个病变，因此很难根除所有病变，迫切需要对这些患者进行非手术干预选择。

FAs在临床上被认为是激素依赖性的;然而，雌激素受体调节剂他莫昔芬在以往临床试验中的治疗效果并不理想。因此，剖析人类乳腺FAs的病理机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。尽管密集的测序研究揭示了高度复发突变的存在和FA的基因组景观，FAs和正常乳腺组织之间上皮和基质细胞转录差异的机制在很大程度上仍然未知，部分是由于疾病的复杂性和缺乏可重复的人类模型。

研究进展

我们生成了人类乳腺FAs和正常组织的单细胞转录组，以揭示FAs的上皮细胞组成和结构特征，这与正常乳腺不同。先前的研究表明纤维腺瘤是双相肿瘤，但纤维腺瘤的细胞组成尚不清楚。我们的scRNA测序分析显示，纤维腺瘤有9种细胞类型，包括成熟腔细胞、管腔祖细胞、基底细胞、成纤维细胞、内皮细胞、周细胞、T细胞、B细胞和骨髓细胞。我们证明了成纤维细胞在FAs的基质细胞中富集，进一步的分析证实成纤维细胞的增加似乎不是由更高的增殖诱导的。这一结果与之前的一项研究一致，该研究显示纤维腺瘤基质细胞中的KI67表达低。为了了解上皮细胞和成纤维细胞之间的关系，我们建立了一个上皮和成纤维细胞共培养系统，并证明了成纤维细胞可以被FAs的上皮招募。这些数据强调了上皮在纤维腺瘤形成中的重要作用。

先前的研究表明，乳腺由具有内腔细胞的正常双细胞层和完整的基底细胞外层组成。然而，FAs中上皮的功能变化被忽略了。我们的研究证实，乳腺FAs中的管腔细胞（CK8+）数量增加，基底细胞（CK14+）减少，这意外地导致正常双细胞结构特征的丧失。此外，FAs中上皮的结构和细胞组成变化导致了雌激素反应性功能特征。

我们的数据为FAs中上皮细胞的通路提供了关键见解。我们证实，除了激素敏感途径外，内分泌抵抗途径在人类FAs中也被激活。这可能部分解释了为什么单一雌激素受体调节剂他莫昔芬在许多前瞻性临床试验中的治疗效果并不理想。

研究意义

迄今为止，还没有细胞系或小鼠模型来研究FAs。我们开发了人类可扩展的FAs类器官，忠实地概括了患者的上皮结构和功能。使用这个平台，我们发现大多数患者来源的类器官对他莫昔芬有抗药性。发现他莫昔芬与CCND1、BCL2或ERBB2抑制剂的个体化联合使用可显著抑制他莫昔芬耐药类器官的活力。然而，这些有希望的治疗方案仍需在临床试验中得到验证。

综上所述，这种人类乳腺FAs和正常组织的单细胞转录组图谱可能会加速个性化治疗的发展，特别是对于复发风险高和乳腺癌风险增加的患者（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39059-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。