最新！海军军医大学王红阳院士等团队揭示肝细胞癌的潜在治疗新靶点

6月19日，海军军医大学王红阳及文文共同在《Cell Discovery》在线发表了题为“Multi-dimensional single-cell characterization revealed suppressive immune microenvironment in AFP-positive hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究旨在确定AFP阴性HCC（ANHC）和AFP阳性HCC（APHC）的特征和潜在治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00563-x

研究背景

肝癌是全球癌症相关死亡的第四大原因，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的大部分。在中国，肝癌患者的预估5年生存率为 ~12%。临界值为 400 ng/mL 的血清 AFP是迄今为止用于肝细胞癌筛查和诊断的最广泛使用的生物标志物。先前的研究表明，血清中AFP（<20ng/mL）阴性的肝细胞癌患者通常与相对更好的预后一致。与 AFP 阴性HCC（ANHC，AFP < 20 ng/mL）患者相比，AFP 阳性 HCC（APHC，AFP ≥ 20 ng/mL）患者更可能具有更大的肿瘤直径、更多的血管浸润、更晚期的BCLC和TNM分期。

AFP的致癌作用已被广泛争论。先前的一项研究观察到，在给予AFP后，HCC细胞系在体外增殖增加。细胞质AFP可以促进PTEN的降解并激活mTOR/AKT信号。除了在调节肿瘤细胞功能方面的作用外，AFP高的HCC样品还表现出免疫相关途径的改变。HCC产生的AFP在体外显示出对自然杀伤（NK）细胞和T细胞的抑制作用。暴露于AFP的树突状细胞（DC）在刺激抗原特异性T细胞活化和增殖方面显示出受损的作用。然而，与APHC和ANHC患者表型改变密切相关的分子特征和免疫景观很少被研究。

研究进展

自IMbrave 150试验取得令人鼓舞的结果以来，免疫疗法在晚期肝细胞癌中取得了前所未有的成功，但仍然只对一小部分患者有实质性的好处。如何对HCC患者进行个体化免疫治疗，以利用宿主免疫系统对抗癌细胞已成为一个关键问题。简而言之，在CheckMate 459试验和KEYNOTE-240试验中，AFP水平>200 ng/mL的亚洲患者的总生存期略好。雷穆西鲁单抗是VEGF受体2的抑制剂，在索拉非尼治疗后，在AFP水平>400ng/mL38的患者中也显示出疗效。然而，罕见的研究调查了与AFP相关肝细胞癌免疫反应相关的潜在机制。在这项研究中，我们整合了多个组学来破译ANHC和APHC的免疫前治疗状态，这是确定新治疗策略所必需的。

ANHC和APHC的免疫特征和动力学摘要

首先，我们发现APHC的预后较差，并且由scRNA-seq揭示的ANHC和APHC细胞谱系之间存在一系列差异。证实了来自APHC的抗原加工和肿瘤细胞呈递的强烈上调。接下来，我们揭示了APHC和ANHC中不同的表型和功能性T细胞状态。APHC增加了抑制性T细胞，但减少了细胞毒性T细胞;此外，更多的ICI相关基因在APHC内的T细胞中表达。相比之下，ANHC具有更多的细胞毒性T亚群，导致功能分子的表达更高。我们进一步分析了批量RNA-seq和CyTOF队列中的T谱系，这有力地证实了APHC表现出更多的抑制时间。此外，APHC在CD8耗尽中表现出较高的克隆扩增，而ANHC中具有克隆扩增TCR的细胞区室具有CD8细胞毒性。鉴于肿瘤细胞表面的MHC-II，我们的数据表明，由较重的TMB指示的APHC中更多的新抗原可能引发了T细胞的扩增。

研究表明，抑制T细胞的上游信号传导可以改变免疫抑制以实现更好的肿瘤抑制。此外，我们发现了一种潜在的机制，即APHC中的TGF-β1和IL6信号激活，在基质细胞中含量最高，诱导巨噬细胞中的SPP1表达。

研究意义

总而言之，我们的研究通过整合多组学分析，为不同水平的AFP肝细胞癌的个体化治疗提供了新的见解，从而能够了解肝细胞癌的免疫连续体。我们的工作还提供了对肿瘤生物学的额外理解，这可能有助于塑造TIME，并为克服免疫抑制提供新的治疗策略（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00563-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。