新突破! 大连化物所秦建华团队开发多器官芯片技术探究新冠感染导致神经系统损害

2023年6月22日，中科院大连化学物理研究秦建华团队及合作者在《Nature Biomedical Engineering》在线发表了题为“Blood–brain-barrier injury and neuroinflammation induced by SARS-CoV-2 in a lung–brain microphysiological system”的研究论文。该研究首次利用多器官芯片技术探究了新冠病毒感染引发的神经系统损伤及潜在机制。

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01054-w

研究背景

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新冠病毒感染历时四年，席卷全球。众所周知，新冠病毒的感染症状主要集中在呼吸系统，但越来越多证据显示，SARS-CoV-2感染可引发中枢神经系统和周围神经系统等并发症。据报道，约30%的新冠病毒感染病人存在不同程度的神经系统症状，如头痛、头晕，嗅/味觉丧失、精神错乱、记忆力减退、脑血管损伤、癫痫和脑炎等。至今，人们对于新冠感染引发神经系统病变的认知仍十分有限，其病理机制尚不明确，研究模型和手段也相对匮乏。器官芯片是一种在芯片上构建的微生理系统（microphysiological system），它可在体外模拟人体组织器官的关键功能特征以及复杂的器官间联系，在生物学研究、疾病建模和药物评价等方面显示出重要应用前景。近年来，多种类型的器官芯片陆续出现，肝脏、血管、肠道、心脏、子宫、脑、骨髓、肿瘤/癌症等多种芯片模型在疾病研究和药物评价领域得到应用。

研究进展

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在本研究中，针对SARS-CoV-2可引发肺外神经系统并发症这一重要科学问题，秦建华团队开发了一种肺-脑多器官微生理系统，利用器官芯片技术在体外模拟肺组织屏障、血脑屏障及复杂的组织微环境，并通过模拟血液流动实现肺芯片与血脑屏障芯片功能关联，进一步探究新冠病毒感染导致的肺外神经系统病理生理改变。

图1. 多器官芯片技术模拟新冠病毒感染相关肺外神经系统损伤

首先，为了探究SARS-CoV-2通过血脑屏障直接入脑的可能性，研究者分别在肺芯片和血脑屏障芯片模型上进行攻毒试验。结果显示，芯片上的肺上皮细胞对新冠病毒呈现较高的易感性，而脑微血管内皮细胞易感性很弱，此外，新冠病毒暴露可引起轻微的血脑屏障功能改变，屏障通透性轻度增加以及脑微血管内皮细胞黏着连接的局部丢失，这些结果提示，病毒直接通过血脑屏障引起神经系统改变的可能性较低。 

在此基础上，研究者将肺芯片与血脑屏障芯片进行功能关联，探索SARS-CoV-2感染肺脏后对血脑屏障功能的影响。研究发现，病毒暴露后，SARS-CoV-2可感染肺泡上皮细胞，并引起肺微血管内皮损伤，人外周血免疫细胞激活并释放出大量的炎症因子和趋化因子等。在肺-脑多器官芯片体系中，可发现血脑屏障功能出现明显损伤，包括血脑屏障通透性增加、内皮细胞外连接破坏、内皮细胞脱落、星形胶质细胞和小胶质细胞激活以及细胞因子释放增加（图2）。结果提示，SARS-CoV-2有可能主要通过肺感染引起过度炎症反应而间接引起神经系统损伤。

图2. SARS-CoV-2肺感染间接引起血脑屏障损伤和神经炎症反应

转录组分析表明，SARS-CoV-2感染组脑微血管内皮细胞MMP蛋白酶家族部分基因表达上调，紧密连接蛋白和微丝骨架蛋白部分基因表达显著下调。同时也发现，SARS-CoV-2感染组胶质细胞炎症相关基因（炎症因子、趋化因子等）表达显著上调，提示脑胶质细胞处于炎症激活状态。

研究意义

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总之，该研究利用器官芯片技术，揭示了新冠病毒肺感染可间接引起血脑屏障损伤和神经炎症等一系列病理改变。这种多器官微生理系统不仅可利于在整体层面研究病毒感染导致的肺外神经系统病变，还可延伸用于研究其它病原体感染引发的多器官功能障碍，体现出器官芯片技术在开展多器官累及的复杂性疾病研究、药物测试和转化医学应用等方面的应用潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01054-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。