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“兔派”——上海交通大学医学院附属瑞金医院方海团队公开哮喘计算转化医学成果

首页 » 《转》译 2023-07-03 转化医学网赞(3)

导读

具备遗传靶点支持的候选药物，其研发成功率可提高两倍。在“遗传组学大数据”背景下，如何挖掘组学数据背后的遗传证据进而实现遗传治疗靶点的选择，是计算转化医学（Computational Translational Medicine）前沿研究方向之一。哮喘作为一种常见的慢性复杂呼吸系统疾病，受遗传风险和环境因素共同作用，影响不同年龄段的人群，大致可分为两个年龄亚型：成人发病哮喘（Adult-onset）与儿童发病哮喘（Childhood-onset）。然而，成人哮喘和儿童哮喘在遗传风险因素、疾病严重性、并发症、过敏倾向性等方面存在较大差异，其中儿童哮喘具有较强的遗传特性。因此，通过系统挖掘哮喘不同年龄亚型的遗传学特性，并转化利用为亚型特异的遗传治疗靶点，将促进哮喘计算转化医学的发展与认可。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院方海团队公开了哮喘计算转化医学工具PIA（中文名为“兔派”），用于挖掘哮喘不同年龄亚型的共同和特异的遗传治疗靶点，并相对于现有方法在治疗靶点量化推荐方面表现更优。该工具于2023年除夕夜正式完成，其logo设计中加入了月兔元素（图1）：以中国传统生肖兔为设计创意，左侧是常见于哮喘治疗的吸入器（Inhaler），中间的散点模拟吸入器喷出的药物，右侧是接受治疗后康复的兔宝。

图1、“兔派”研究成果已公开于http://www.genetictargets.com/PIA，方便用户使用与结果重现，为哮喘不同年龄亚型的治疗策略提供思路，推动哮喘计算转化医学研究的发展。

方海团队在前期自主开发了一系列转化医学计算资源，其中以“优先指数（Priority index）”系列为代表，包括：核心算法【1】（详见BioArt媒体报道《Nature Genetics丨方海博士等研发药物治疗靶点优先指数，使以遗传学为导向的GWAS医学转化研究更靠近临床现实》）、转化理论与通用流程【2】、数据库与用户网站【3】（详见BioArt媒体报道《NAR丨方海发布免疫疾病遗传靶点数据库“优先指数”，助力计算转化医学研究》）、在线分析服务工具【4】（详见转化医学网媒体报道《Nucleic Acids Research丨PiER：专属于遗传靶点量化推荐的在线服务工具》）。“优先指数”系列计算资源已成功无偿地支持了第三方用户开展遗传治疗靶点的计算转化医学研究，助力多个复杂疾病领域取得显著成果，包括：自身免疫性疾病（Nature Genetics 2020）【5】、阿尔茨海默氏病（Nature Genetics 2021）【6】、1型糖尿病（Nature Genetics 2021）【7】、重症肌无力症（PNAS 2022）【8】、肾病（Nature Genetics 2023）【9】等。

论文发布

哮喘计算转化医学工具“兔派”是“优先指数”系统成果的具体应用与扩展，经过改进“优先指数”核心算法，并利用最新报道的哮喘全基因组关联研究（GWAS）汇总数据、多层次调控基因组学数据、以及蛋白互作知识信息，量化推荐潜在的靶基因，包括遗传证据支持的核心基因与网络证据支持的外围基因。本研究成果已通过同行评审，如图2展示，将于2023年8月正式发表在Computers in Biology and Medicine杂志上【10】。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37285660/

图2、“兔派”研究成果发表在Computers in Biology and Medicine杂志（IF=7.7）上。

图3、成人哮喘和儿童哮喘的富集分析结果的比较。

“兔派”应用于哮喘不同年龄亚型，并通过下游生物信息学进一步解读，包括富集分析（Enrichment analysis；见图3）、通路交汇识别（Pathway crosstalk identification；见图4）、药物重新再利用（Drug repurposing；见图5），可以系统地筛选出成人哮喘和儿童哮喘中排名靠前的药物靶点，并发现哮喘不同年龄亚型之间共享和特异的通路交汇基因。具体分析发现，亚型共享的交汇基因涉及JAK-STAT信号通路，且目前已有相关临床证据支持这一结果，提示针对JAK-STAT信号通路的药物在治疗哮喘方面具有重新再利用的潜力。儿童哮喘特异的交汇基因涉及PI3K-AKT-mTOR信号通路，而这些交汇基因已有获批的靶向药物，表明这些药物在治疗儿童哮喘方面具有重新再利用的潜力。

图4、成人哮喘和儿童哮喘的通路交汇结果的比较。

“兔派”是为上海交通大学医学院附属瑞金医院检验系本科毕设专设的生信研发课题。包超慧（博士后）、顾乐尧（检验系2022届本科毕业生）和王珊（2022级直博生）共同为该论文的第一作者，方海研究员为论文通讯作者。此外，牛津大学陈立野博士也为该工作提供了宝贵的意见和帮助。该研究得到了国家自然科学基金、国家及上海高层次人才项目、上海高水平地方高校创新团队等资助。

图5、药物重新再利用分析的结果。

参考资料：

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注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。（转化医学网360zhyx.com）