重磅！温州医科大学发现靶向结直肠癌生长和化学耐药性新机制 揭示治疗新靶点

近日，温州医科大学研究团队在国际知名期刊《cell death & disease》上发表了题为“PDE4DIP contributes to colorectal cancer growth and chemoresistance through modulation of the NF1/RAS signaling axis”的研究论文，该研究首次报道了PDE4DIP在结直肠癌(CRC)生长和适应性MEK抑制剂(MEKi)耐药中的致癌作用。研究发现PDE4DIP在结直肠癌组织中表达上调，并与结直肠癌患者的临床特征和不良预后相关。本研究揭示了PDE4DIP与NF1/RAS信号转导之间的一种新的功能联系，并表明靶向PDE4DIP是KRAS突变型CRC的一种有希望的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05885-y

研究背景

 01 

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见癌症，每年约有200万例新诊断的结直肠癌患者。CRC的癌变是一个多步骤的过程，是由结肠粘膜细胞的基因突变和表观遗传修饰的积累，最终导致CRC的发生和恶性进展。KRAS是结肠癌患者中最常见的突变癌基因，目前尚无临床证实的治疗KRAS驱动的CRC的策略。因此，更完整地了解这一关键基因的调控将有助于CRC的临床治疗。

在这项研究中，研究人员研究了PDE4DIP在CRC中的功能作用。研究发现PDE4DIP通过促进pkc ε介导的Ras gtpase激活蛋白(RasGAP)神经纤维蛋白(NF1)的降解，在KRAS突变型CRC的生长中发挥重要作用。研究还发现PDE4DIP是KRAS突变型CRC对MEK抑制剂(MEKi)治疗的适应性耐药的驱动因素。研究表明，PDE4DIP是kras驱动的人类结直肠癌生长和化疗耐药的关键上游调控因子。

研究发现

 02 

在这项研究中，研究人员发现敲低PDE4DIP通过抑制致癌的RAS/ERK/AKT信号通路会损害kras突变的CRC肿瘤生长。因此本研究结果支持以下假设:PDE4DIP是维持致癌RAS/ERK/AKT信号通路完全激活所必需的，因此可能在KRAS驱动的CRC进展中发挥重要作用。临床上，抑制KRAS癌蛋白已被证明很困难。此外，KRAS突变型肿瘤对抑制上游生长因子受体信号通路也不敏感，而且由于代偿性耐药机制的激活，靶向下游效应蛋白(如MEK)的治疗也受到了阻碍。然而，研究表明这种独立性可能不是绝对的。本研究证明了PDE4DIP的抑制是KRAS突变CRC细胞的一个意外的易感性，表明PDE4DIP可能是临床上有效治疗KRAS突变CRC的一个有希望的靶点。

本研究的另一个重要发现是PDE4DIP通过pkcε介导的NF1不稳定影响kras突变的CRC肿瘤生长。研究结果表明，PDE4DIP负调控CRC细胞中NF1的蛋白水平。此外，研究人员发现NF1的干扰减弱了PDE4DIP沉默对致癌RAS活性和细胞增殖的抑制作用。研究结果表明，NF1是PDE4DIP信号的下游转导子，PDE4DIP高表达的肿瘤细胞的生长优势很可能是由于NF1缺失导致致癌RAS信号的过度激活。在本研究中，研究人员证明了PDE4DIP通过促进NF1的泛素化和降解来降低CRC细胞中的NF1蛋白水平，并且这种降低与PKCε的激活相关。这些结果表明，改变NF1的稳定性可能是PKCε调控RAS/MAPK信号通路的一种新机制。

在这项研究中，研究人员发现PDE4DIP促进了CRC细胞中PKCε的持续激活。综上所述，研究结果支持了PDE4DIP在高尔基体PKCε的持续激活中起重要作用的假设。研究人员还发现PDE4DIP是KRAS突变CRC中适应性MEKi耐药的新驱动因素。研究结果支持了一种反馈机制，包括PDE4DIP和PLCγ在MEK抑制时启动;这种反馈随后通过充分抑制NF1过度激活RAS信号，即使是MEKi也不能完全阻断致癌RAS信号导致ERK再激活。因此，肿瘤细胞的增殖得以维持。

研究意义

 03 

本研究报道了PDE4DIP通过调节核心RAS信号通路在结直肠癌肿瘤发生和MEKi耐药中发挥致癌作用。同时揭示了一种新的PDE4DIP介导的PKCε/NF1/RAS信号转导轴，并强调PDE4DIP是KRAS突变型癌症的有希望的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05885-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。