新突破！山大齐鲁医院发现结直肠癌肝转移新机制 揭示精准诊疗新靶点

近日，山东大学齐鲁医院研究团队在《Advanced Science》发表了题为“FGF19-Induced Inflammatory CAF Promoted Neutrophil Extracellular Trap Formation in the Liver Metastasis of Colorectal Cancer”的最新研究成果。该研究揭示了结直肠癌细胞分泌FGF19调节肝脏转移支持性微环境的机制，为结直肠癌肝转移的个体化精准诊疗提供了新的线索。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302613#pane-pcw-figures

研究背景

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结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。肝脏是结直肠癌转移的主要器官，肝转移是结直肠癌相关死亡的主要原因。尽管近年来手术技术和全身治疗不断进步，但结直肠癌肝转移(CRLM)患者的预后仍不理想，5年生存率不足15%，这是目前临床治疗面临的主要挑战。肝切除术是CRLM患者长期生存的唯一选择;然而，超过80%的患者在诊断时已经失去了手术的机会。因此，迫切需要新的生物标志物和靶向治疗来提高CRLM患者的生存率。

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)由多种细胞类型和细胞外基质组成，在肿瘤转移中起着至关重要的作用。癌相关成纤维细胞(CAFs)是TME的致蛋白成分，因为它们参与结缔组织形成、免疫抑制和促进肿瘤细胞播种和生长的因子的分泌。根据最近的单细胞测序分析，CAFs是一种异质细胞群，包括炎性CAFs (iCAFs)和成肌细胞CAFs (myCAFs)。iCAFs以IL-1α和liff依赖性细胞因子级联反应为特征，通过分泌免疫调节因子和致瘤因子促进肿瘤进展和治疗抵抗。同时，myCAFs在肿瘤生长和转移中的功能作用仍然存在争议，因为一些研究报道myCAFs产生的I型胶原限制而不是促进肿瘤进展。这些研究表明，不同的CAF亚型在TME中具有不同的功能，需要进一步的研究来阐明肿瘤细胞与CAF之间的相互调节。

此外，在一些恶性肿瘤中，中性粒细胞占TME细胞的很大一部分。越来越多的证据表明，中性粒细胞对肿瘤的增殖、转移和免疫逃逸有促进作用。

肿瘤转移的关键和限速步骤是肿瘤细胞在靶器官的定植。根据Paget的“种子与土壤”理论，肿瘤细胞(种子)在到达靶器官之前，可以在靶器官中培养一个支持转移的微环境(土壤)，有利于肿瘤细胞的早期播种和生长。识别参与转移支持“土壤”形成的分泌因子将为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的生物标志物和治疗靶点。

研究过程

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在这项研究中，研究人员通过诱导iCAF形成和随后的NETosis，证明了肿瘤分泌的FGF19在结直肠癌肝转移中的功能作用。FGF19通过JAK2-STAT3途径激活IL-1α自分泌信号，从而诱导和维持iCAF表型。此外，临床前研究证实，靶向FGF19信号通路的非索替尼抑制剂可有效抑制FGF19的促转移作用，这为CRLM的干预提供了新的策略。

近年来，NETs在肝转移中的作用越来越受到关注。NETs在肝转移灶中含量丰富。NETs还能诱导CAF活化，促进肝转移中T细胞衰竭，为转移细胞定植提供优化的“土壤”。在本研究中，研究人员提出了一种新的NETosis调控机制。研究人员发现，CRC衍生的FGF19通过iCAFs产生的补体C5a和IL-1β，促进中性粒细胞在肝转移生态位中形成NET结构的激活。在TME中靶向促瘤细胞通常被认为具有很大的临床前景，因为正常细胞具有更大的遗传稳定性，与基因组不稳定的肿瘤细胞相比，它们可能更容易被靶向。

FGF19通过诱导iCAF和NET形成介导结直肠癌肝转移的机制示意图

研究意义

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综上，本研究验证了FGF19作为预后标志物和治疗靶点的潜力。数据表明，非索替尼是一种潜在的癌症治疗药物，应优先用于FGF19高表达的结直肠癌肝转移患者的治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302613#pane-pcw-figures

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。