重磅！山大齐鲁医院发现肝癌抑制新机制 揭示治疗新策略

近日，山东大学齐鲁医院研究人员在知名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Diacylglycerol lipase alpha promotes hepatocellular carcinoma progression and induces lenvatinib resistance by enhancing YAP activity”的研究文章，研究发现肝细胞癌(HCC)样本中DAGLA/2-AG轴组分的上调与肿瘤分期和患者预后相关。体外和体内实验表明，DAGLA/2-AG轴通过调节细胞增殖、侵袭和转移来促进HCC的进展。研究表明，抑制DAGLA/2-AG轴可能是抑制HCC进展和增强TKIS治疗效果的一种新的治疗策略，值得进一步的临床研究。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05919-5

研究背景

 01 

肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最常见的亚型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。肝癌根治性手术患者术后复发转移导致预后不佳。近年来，分子靶向治疗和免疫治疗大大提高了肝癌的治疗水平。然而，由于固有或获得性耐药，不超过20%的HCC患者可从这些治疗中获益。阐明促进癌症发展的关键事件将加强对HCC进展的分子机制的理解，从而有助于开发新的靶向治疗。

作为一种内源性大麻素受体激动剂，2-AG已被发现参与癌症的病理生理和进展。2-AG在不同恶性肿瘤中的作用不同。尽管2-AG在癌细胞中的浓度很高，但它对雄激素非依赖性前列腺癌细胞具有抗增殖和抗侵袭作用。另一方面，2-AG可以通过增加髓源性抑制细胞的抑制群体，显著增强免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。此外，2-AG可通过单酰基甘油脂肪酶(MAGL)调控，影响肺癌细胞的侵袭和转移。

二酰基甘油脂肪酶(DAGLA)是一种重要的水解酶，可产生2-AG和游离脂肪酸，是大脑发育过程中轴突生长和成熟突触逆行信号传递所必需的。迄今为止，DAGLA/2-AG轴在HCC中的作用尚不清楚。

研究过程

 02 

本研究提出了ECS调控肿瘤进展和转移的分子机制。研究人员发现DAGLA/2-AG轴通过增强YAP核易位和活性促进HCC细胞增殖和EMT过程。首先，DAGLA在HCC组织中的表达明显上调。在体外和体内，DAGLA/2-AG轴促进HCC的增殖、迁移和侵袭。机制分析表明，DAGLA/2-AG轴通过调节YAP的核易位和活性发挥致癌作用，进而与TEAD2结合，增加PHLDA2的转录激活。更重要的是，DAGLA被确定为与预后相关的靶点，并被发现通过诱导EMT过程和抑制体内和体内p57积累来促进HCC进展。临床上，HCC组织中DAGLA水平与YAP核易位发生率和PHLDA2表达呈正相关。此外，DAGLA可诱导HCC对仑伐替尼的耐药。这些结果表明，DAGLA在HCC进展中起癌基因的作用，可以被认为是HCC的潜在治疗靶点。

在体外和体内，高水平的DAGLA表达促进HCC的进展

Hippo通路是进化保守的，在胃、胸、妇科、泌尿生殖系统、皮肤、骨骼和脑组织的各种癌症中起肿瘤抑制作用。在本研究中，研究人员评估了DAGLA/2-AG轴对YAP的影响，并证实非磷酸化的YAP(活性形式)在核区显著富集。本研究提供了证据，证明ECS参与连接Hippo和PI3K/AKT信号通路的调节网络。研究人员发现DAGLA通过调节LATS1和PI3K/AKT信号通路对YAP核定位的促进作用。

PHLDA2是一个母系印记基因，与结直肠癌、胰腺导管腺癌等多种恶性肿瘤的进展和EMT相关。然而，PHLDA2在HCC中的作用及其上游调控机制尚不清楚。在这里，研究人员描述了PHLDA2作为一个预后相关的癌基因，可以促进肝癌的恶性行为，如增殖和侵袭。在机制上，研究人员证实了PHLDA2作为YAP- tead2转录复合物的下游效应分子，并验证了其增强EMT进程，进一步补充了Hippo/YAP信号通路调节EMT过程的机制网络。总之，研究人员确定了DAGLA/2-AG轴是肿瘤增殖和EMT过程的关键驱动因素，导致了HCC的快速进展和多激酶抑制剂耐药。

研究意义

 03 

综上，抑制DAGLA/2-AG轴可能是抑制HCC进展和增强TKIS治疗效果的一种新的治疗策略，值得进一步的临床研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05919-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。