【柳叶刀子刊】南方医科大学与广东省人民医院：全面分析多种疗法对食管癌一线治疗的疗效和安全性

食管癌(EC)是癌症死亡的第六大原因，仅在2020年就造成54万人死亡。由于缺乏有效的早期筛查措施，最初诊断为EC的患者通常伴有晚期或转移性疾病。

在化疗时代，晚期EC预后不佳，5年OS率≤10%。以5-氟尿嘧啶为基础的化疗(FbCT)治疗晚期和转移性EC是全球公认的通过单臂II期试验评估了各种化疗策略对EC的有效性和安全性。结果显示，EC患者的中位OS持续时间约为10个月。与化疗相似，靶向治疗的临床疗效甚微一些临床试验评估了这些新药相对于传统化疗的生存和安全性;然而，他们的结果显示只有轻微的生存时间改善和更多的不良事件(ae)。对于诊断为可切除的局部晚期可切除食管癌的患者，放化疗作为手术辅助治疗的有效性在OS获益方面得到了验证。然而，同步放化疗目前不推荐作为转移性癌的一线治疗选择。

https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(23)00159-1/fulltext

研究背景

01

近年来，免疫疗法已广泛应用于电导癌的治疗。 ICIs是一类单克隆抗体(mab)，通过改善免疫监视来维持免疫耐受并防止癌细胞逃避免疫反应最流行的ICIs靶点包括程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关分子-4 (CTLA-4)。CTLA-4被认为是T细胞表面的免疫球蛋白超家族成分之一。它与T细胞共刺激受体CD28密切相关。CTLA-4和CD28都与位于抗原呈递细胞(APCs)表面的相同配体B7-1 (CD80)和B7-2 (CD86)相互作用。研究表明，CTLA-4通过减少T细胞活化在调节免疫应答中发挥关键作用。在与配体相互作用后，CTLA-4向T细胞发送抑制信号，有效地限制了T细胞的激活、增殖和细胞因子的产生Ipilimumab是首个被批准用于癌症治疗的CTLA-4抑制剂。它也是双重免疫治疗组的一个组成部分，在CheckMate-648试验中，与化疗相比，它延长了生存期，提高了完全缓解率Cadonilimab是一种PD-1/CTLA-4双抑制剂，在胃或胃食管交界处癌中也有很好的效果PD-1和PD-L1是另一对具有t细胞抑制功能的分子对。在T细胞表面检测到PD-1的表达，并与PD-L1结合，而PD-L1总是在肿瘤细胞表面过表达。基于PD-1通路阻断的ICIs已被证明可导致肿瘤消退，并为肿瘤患者带来临床益处基于icis的联合方案作为一线、新辅助和辅助设置在延长EC患者的生存时间方面显示出积极的作用。最近，进行了几项随机对照试验(rct)，以评估免疫治疗联合化疗与安慰剂联合化疗作为EC患者一线治疗的相对疗效。这些研究表明，与化疗相比，免疫化疗在EC患者中表现出更好的OS。

值得注意的是，食管腺癌(AEC)和食管鳞状细胞癌(SCC)的ICIs适应症可能因具体的ICI和患者的肿瘤特征而异。SCC和AEC患者的临床试验结果均得到支持。然而，指南对SCC和AEC提供了不同的建议。根据checkmate -648的研究结果，美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准nivolumab联合含氟嘧啶和含铂化疗用于治疗晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗，而不考虑PD-L1的表达。nivolumab联合氟嘧啶和奥沙利铂被定义为有条件推荐用于联合阳性评分(CPS)小于5的食管腺癌患者。值得注意的是，免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗食管腺癌和食管鳞状细胞癌的疗效受到基于特定肿瘤属性和患者免疫谱的变化的影响。正在进行的研究旨在优化ICIs在两种亚型中的使用，并确定有可能预测上述治疗反应的生物标志物。此外，一些荟萃分析证实了与单独化疗相比，免疫化疗在食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的生存优势。食管癌患者作为一线治疗的药物或治疗方案的最佳选择仍然存在争议。

本研究结合了系统回顾和网络荟萃分析，包括细致的文献筛选和严格的统计分析，目的是确定晚期和转移性EC患者的最佳一线选择。

研究结果

02

纳入研究的系统回顾和特点

筛选和审查过程的结果是从数据库检索中检索了总共1289项记录，并进行了额外的会议记录。64项随机对照试验被认为符合全文综述的条件;最终纳入17项研究。出于统计目的，我们将化疗方案分为基于氟尿嘧啶的化疗方案(FbCT)和无氟尿嘧啶化疗方案(FfCT)两类。最后，纳入研究的9128例患者接受了以下19种治疗方案:纳武单抗加氟尿嘧啶和顺铂(nivo + FbCT)，纳武单抗加伊匹单抗(nivo + ipi)，派姆单抗加氟尿嘧啶和顺铂(pembrolizumab + FbCT)，安慰剂加氟尿嘧啶和顺铂，camrelizumab加紫杉醇和顺铂(cam + FfCT)，安慰剂加紫杉醇和顺铂，替利单抗加氟尿嘧啶和顺铂(tis + FbCT)，辛替单抗加紫杉醇和顺铂(sin + FfCT)，托利单抗加紫杉醇和顺铂(tori + FfCT)，氟尿嘧啶加顺铂，顺铂，西妥昔单抗加表柔比星，顺铂加氟尿嘧啶，西妥昔单抗加伊立替康加顺铂(cetu + FfCT)，西妥昔单抗加奥沙利铂，亚叶酸钙加氟尿嘧啶(cetu + FbCT)，西妥昔单抗加氟尿嘧啶加顺铂(cetu + FbCT)，氟尿嘧啶加顺铂，西妥昔单抗加卡培他滨加顺铂，卡培他滨加顺铂，拉帕替尼加卡培他滨加奥沙利铂，安慰剂加卡培他滨加奥沙利铂，利罗单抗加表柔比星，顺铂加卡培他滨，卡培他滨加奥沙利铂，安慰剂加表柔比星、顺铂和卡培他滨、曲妥珠单抗加卡培他滨和顺铂(曲妥珠单抗+ FfCT)、安慰剂加卡培他滨和顺铂、帕尼单抗加表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨(pani + FfCT)、表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨、贝伐单抗加卡培他滨和顺铂(beva + FfCT)、雷莫单抗加氟尿嘧啶和顺铂(ramu + FbCT)、卡莫珠单抗加氟尿嘧啶和顺铂(cam + FbCT)。

研究检索和纳入。文献筛选、纳入和排除过程遵循PRISMA指南。ICI，免疫检查点抑制剂;PRISMA，系统评价和荟萃分析的首选报告项目;RCT，随机对照试验

偏差的评估

在文献偏倚评估中，有5项研究因其高质量而被RoB 2.0工具评为低偏倚风险(Supplementary File S4)。最后，由于我们对Bleiberg1997、Lorenzen 2009和ASCO e16084的随机化过程存在一些担忧，有三项研究被评估为中度风险。

安全性和毒性

根据ae的任意等级和≥3级进行安全性和毒性鉴定。根据常规化疗方案，tori + FfCT (FbCT vs. tori + FfCT, OR 3.07, 95% CI 1.22-7.7)、辛替单抗+化疗(FbCT vs.辛替单抗+化疗，OR 2.93, 95% CI 1.16-7.37)和cam + FfCT (FbCT vs. cam + FfCT, OR 3.42, 95% CI 1.36-8.6)的毒性最低。然而，结合免疫治疗导致nivo + FbCT (FfCT vs. nivo + FbCT, OR 0.24, 95% CI 0.09-0.61)、nivo + ipi (FfCT vs. nivo + ipi, OR 0.34, 95% CI 0.13-0.87)和pembro + FbCT (FfCT vs. pembro + FbCT, OR 0.3, 95% CI 0.12-0.75)的毒性谱增加。经常报道的治疗相关不良事件包括恶心、白细胞减少、中性粒细胞减少、虚弱和贫血。免疫相关ae包括甲状腺功能减退、皮疹和瘙痒。这些特定ae的频率因IO组合而异。Pembro + FbCT显示出引起恶心和食欲下降的最高可能性，而cam + FfCT和tori + FfCT与白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血的最高风险相关。

亚组分析

在ESCC亚组分析中，共纳入10种不同方案(7种免疫化疗方案，1种靶向治疗方案和2种化疗方案)。与整体分析结果相似，tori + FfCT获得的HR最低(tori + FfCT vs. FbCT, HR 0.57, 95% CI 0.38-0.86;tori + FbCT与FfCT比较，HR 0.58, 95% CI 0.43-0.78)。此外，sin + FfCT和tile + FbCT在OS效益方面表现优异。相反，我们发现sin + FfCT是ESCC患者改善PFS的最合适方案(FfCT vs. sin + FfCT, HR 1.75, 95% CI 1.18-2.59;FfCT vs. sin + FfCT, HR 1.79, 95% CI 1.47-2.17)。

食管鳞状细胞癌患者贝叶斯网络meta分析的生存概况。FbCT、5- fu化疗;FfCT，无5- fu化疗;OXbCT，奥沙利铂为主的化疗

与化疗相比，Nivolumab + FbCT在ORR方面显示出巨大优势(Nivolumab + FbCT vs. FbCT, OR 1.76, 95% CI 1.42-2.18;nivo + FbCT vs. FfCT, OR 3.29, 95% CI 1.42-7.57)和三种免疫化疗方案(nivo + FbCT vs. cam + FbCT, OR 4.04, 95% CI 1.42-11.48;nivo + FbCT vs. cam + FfCT, OR 2.83, 95% CI 1.21 ~ 6.57;nivo + FbCT vs. tori + FfCT, OR 2.47, 95% CI 1.06-5.77)。在安全性方面，大多数国内外IO组合已显示出不同的安全性概况。Nivo + FbCT、Nivo + ipi和pembro + FbCT的ae明显高于单纯化疗(FfCT vs. Nivo + FbCT, OR 0.24, 95% CI 0.09-0.61;FfCT vs. nivo + ipi, OR 0.34, 95% CI 0.13-0.87;FfCT vs. pembro + FbCT, OR 0.3, 95% CI 0.12-0.75)。相反，除瓷砖+ FbCT (FfCT vs.瓷砖+ FbCT, OR 0.3, 95% CI 0.13-0.78)外，所有国内IO组合，如cam + FfCT, sin + FfCT和tori + FfCT，都比化疗更安全。

值得注意的是，基于nivo和pembrom的IO组合比国产IO组合获得更好的ORR。放射反应与生存获益之间的不一致可能是由于两个原因。首先，ORR被认为是有益的积极早期指标高ORR和低生存获益可能表明，外源IO组合在早期诱导了更好的肿瘤反应，但延长长期生存的能力相对较弱。其次，大多数试验在实体瘤中实施了更新的疗效评价标准(修订后的RECIST 1.1版)来评估治疗的疗效然而，由于食道腔的解剖结构，食道肿瘤的确切尺寸不能确定。此外，转移淋巴结的短轴长度大于1.5 cm的要求可能会减少丢失较小转移淋巴结灶的可能性。因此，实施基于形态学的标准来评估IO组合的有效性是具有挑战性的。

目前的调查显示出某些限制。应该通过比较FfCT和FbCT方案来间接比较IO联合治疗和其他化疗方案。然而，在仅纳入化疗的研究中，参与规模很小FfCT和FbCT之间的疗效和安全性比较需要更多的数据。另一方面，在使用的免疫治疗药物中，该NMA仅研究了基于PD-1和CTLA-4抑制剂的组合，这可能会阻碍发现更好的IO组合。第三，本研究采用固定效应模型进行网络元分析。考虑到纳入的研究中预期的方法异质性，固定效应模型更适合于解决这种情况。另一个原因是，当网络表现出稀疏性时，随机效应模型有可能产生过宽的可信区间，从而导致网络元分析中不可信的估计。即使在直接和间接估计一致的情况下，对治疗特性做出可靠的推断也是具有挑战性的。在这种情况下，进行具有固定效应的网络荟萃分析，或者采用直接估计作为最合适的治疗特征估计。38,39最后，我们想表达我们对RoB 2.0对纳入研究的偏倚评价的担忧。除了8项针对胃癌患者的靶向治疗相关研究，我们人工提取了食管或胃食管交界处的数据外，我们还纳入了2项未发表的临床试验和2项通过Kaplan-Meier曲线获得数据的研究。然而，RoB 2.0中没有与数据偏倚密切相关的评价标准。进一步的荟萃分析需要更精细的文献评价工具，特别是需要数据筛选的研究。

通过收集高质量随机对照试验合成的数据，本荟萃分析为医疗从业者提供了一个数据来源，以评估临床实践中各种有前景的替代方案的有效性和安全性。我们的研究表明，与常规化疗和化疗靶向联合治疗相比，IO联合治疗提供了更好的OS和PFS。此外，与国外IO组合相比，sin + FfCT、tori + FfCT、cam + FfCT和tisle + FbCT是晚期转移性食管癌患者的首选一线治疗方案。尽管pembro + FbCT和nivo + FbCT等外来IO组合比其他IO组合获得更好的ORR，但在IO中加入化疗会使其安全性恶化。我们的发现可以在谨慎解释的前提下为现行的指南建议提供补充证据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(23)00159-1/fulltext

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。