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封面！唐本忠院士等发现增强乳腺癌免疫治疗的新策略

首页 » 《转》译 2023-07-20 转化医学网赞(3)

导读	导读：乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，如何增加其治疗手段及疗效是亟待解决的重要问题。

近日，香港中文大学唐本忠院士、广西医科大学潘灵辉教授及广州医科大学张天富教授共同在《Cell Reports Physical Science》发表了题为“Platelet-derived exosomes hybrid liposomes facilitate uninterrupted singlet oxygen generation to enhance breast cancer immunotherapy”的研究论文，并被遴选为当期封面文章。该研究设计了一种由血小板外泌体杂化脂质体构成的纳米囊泡，共载聚集诱导的发射光敏剂和氯过氧化物酶，命名为DCHL。DCHL可靶向肿瘤组织，持续产生单线态氧（1O2），促进全身肿瘤免疫，并在乳腺癌小鼠模型中取得了良好的治疗效果。该研究为后续混合脂质体肿瘤治疗系统的设计提供了一种新的途径。

https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(23)00289-8

研究背景

免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗方法，是近年来应用研究和临床医学实践最先进的研究领域之一。此外，随着免疫治疗机制相关研究的迅速推进，免疫治疗已成功应用于癌症的临床治疗。基于活性氧的抗肿瘤治疗(如光动力治疗、放射治疗、化学动力治疗、声动力治疗等)可有效引起肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(ICD)和T细胞浸润，从而引起全身免疫反应，已被大量前期研究证实，是促进肿瘤免疫疗效的一种非常有效的途径。其中，具有聚集诱导发射(AIE)发光的光敏剂(AIEgens)可以在光照条件下有效地产生单线态氧(1O2)杀死肿瘤细胞，已被用于治疗癌症。

此外，聚集体诱导的发光装置还具有制备简单、耐光漂白、荧光特性优异、生物相容性好等优点。近年来在光动力治疗(PDT)领域得到了广泛的应用，并取得了很大的进展，具有潜在的医学应用价值。然而，1O2的寿命通常很短(<0.04 μs)。光反应结束后，1O2会迅速湮灭，因此其作用距离相对有限。大量产生1O2需要持续的光照，但长期的光照会造成皮肤损伤和其他不良副作用。因此，需要开发能够在肿瘤部位持续产生1O2的策略，以提高PDT和免疫治疗的疗效。

研究表明，与传统的1O2诱导肿瘤动态疗法相比，酶动态疗法因其生产效率高，不受肿瘤缺氧和外界刺激的限制而备受关注。酶动态疗法利用氯过氧化物酶(CPO)与过氧化氢(H2O2)催化氯化物生成次氯酸(HClO)并形成1O2。

因此，酶动力疗法也被认为是促进肿瘤免疫治疗的潜在候选疗法。然而，酶的动态治疗过程受到过氧化氢含量的限制。过氧化氢含量有限(约100 μM)和谷胱甘肽(GSH;2-10 mM)细胞内可有效抑制酶动力治疗的抗肿瘤作用。目前迫切需要通过改变肿瘤微环境来增强酶动力治疗的效果。值得注意的是，PDT驱动的线粒体电子传递链失效可导致细胞内生成过氧化氢，PDT产生的1O2可消耗GSH。因此，假设PDT联合酶动力治疗可以实现不间断的1O2生成，从而增强肿瘤免疫应答。

研究过程

本研究设计了血小板外泌体杂化脂质体给药系统(命名为血小板源性外泌体杂化脂质体共载DPDPy和CPO [DCHL])，将CPO和AIE光敏剂DPDPy载至肿瘤部位，实现持续生成1O2，增强酶动力治疗和肿瘤免疫治疗。先前的许多研究表明，血小板来源的外泌体可以保留血小板膜的p -选择素蛋白，并可以靶向肿瘤细胞。

血小板外泌体杂化脂质体既具有脂质体的高载药能力，又具有血小板外泌体的肿瘤靶向能力，是具有较高临床转化潜力的药物载体。同时制备的AIE分子DPDPy具有较高的1O2生成能力和光漂抗性。具体来说，DCHL靶向肿瘤细胞后，脂质体在光照下被破坏，释放DPDPy和CPO, DPDPy产生1O2，导致线粒体损伤，产生大量过氧化氢。随后，CPO利用过氧化氢和氯化物合成HClO，作为第二步(与CPO无关)，HClO与过氧化氢反应生成1O2，从而继续引起氧化应激和ICD。最后，肿瘤相关抗原可刺激免疫系统，引起树突状细胞成熟和T细胞活化浸润，引起全身免疫反应。研究人员还建立了小鼠双侧皮下肿瘤模型和小鼠肿瘤复发再攻模型。实验结果表明，用DCHL系统治疗原发肿瘤可导致远端肿瘤的实质性抑制;然而，小鼠淋巴结中活化的树突状细胞数量和远处肿瘤中的CD8+ T细胞数量均显著增加。手术切除后，血液中中央记忆T (central memory T, TCM)细胞数量明显增加，可明显延缓肿瘤的再攻击和复发。