癌症早筛，灵敏度超93%！山大二院联合多家医院发布乳腺癌早筛新策略

免疫系统可以监测肿瘤的发生发展，DNA甲基化参与机体对肿瘤的免疫应答。在这项工作中，我们从肿瘤免疫改变的角度探讨外周血单个核细胞(PBMC)的DNA甲基化改变是否可以作为早期检测乳腺癌(BC)的标志物。

近日，山东大学第二医院王传新等研究团队联合国内众多知名医院、医学院研究人员在《nature communications》上发表题为“A multiplex blood-based assay targeting DNA methylation in PBMCs enables early detection of breast cancer”的文章。该研究建立了一种高效、便捷的多重甲基化特异性定量PCR检测乳腺癌的方法，并在多中心队列中验证了其诊断效能。该方法能够区分早期乳腺癌患者和正常对照，AUC为0.940，灵敏度为93.2%，特异度为90.4%。更重要的是，该方法优于现有的临床诊断方法，特别是在检测早期和微小肿瘤方面。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40389-5

研究背景

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乳腺癌已超过肺癌成为世界上最常见的恶性肿瘤，估计每年有230万新发病例和约68.5万例死亡，对人类健康构成严重威胁。早期诊断是延长生存时间和降低癌症死亡率的关键，随机试验中相对降低程度为15% ~ 25% 。乳腺X线摄影术和超声是临床上早期筛查乳腺癌的主要方法，但均有局限性。乳腺X线摄影术诊断致密型乳腺癌的灵敏度低至30%，超声检查的诊断准确性取决于检查设备和医师经验;因此，影像学检查的假阳性率较高，容易导致过度诊断和过度治疗。因此，为了改善疾病的预后和转归，迫切需要开发一种灵敏度高、特异性强的检测方法用于乳腺癌的早期诊断。

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，可以在不改变DNA序列的情况下调控基因的表达。它在许多生物学过程中发挥重要作用，包括癌症的发生和发展。尤其是CpG岛启动子的高甲基化可能导致抑癌基因的转录沉默，从而显著影响肿瘤的发生过程。DNA甲基化变化存在于几乎所有癌症中，发生于癌前或早期癌症。因此，它被认为是一种理想的肿瘤早期诊断标志物。既往研究探索了DNA甲基化作为癌症生物标志物的潜力，重点关注肿瘤组织和肿瘤源性物质，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、无细胞DNA和肿瘤宿主微环境。但肿瘤组织获取相对困难，具有较强的侵袭性;循环肿瘤细胞易与正常细胞混合，导致特异性低;循环肿瘤DNA在血清或血浆中丰度低，碎裂可能性大。这些缺陷极大地限制了其临床应用。最近的研究表明，外周血细胞中的DNA甲基化有可能作为互补的癌症生物标志物。在各种癌症类型的外周免疫细胞中，已发现DNA甲基化的癌症特异性改变，包括肝细胞癌(HCC)、前列腺癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。慢性肝炎和HCC患者外周血单个核细胞(PBMC)的DNA甲基化谱存在显著差异，提示在恶性肿瘤发生发展过程中，宿主免疫系统发生了表观遗传重编程。然而，PBMC中的DNA甲基化状态是否可以用于检测乳腺癌的进展尚不清楚。

研究成果

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研究设计和参与者

纳入2020年5月至2022年7月来自我国6个省份10家医院的820例患者。病例选择依据:(一)病理诊断为BC(未行手术、放化疗等治疗);(二)没有其他癌症;(三)没有可能改变PBMC特征的其他已知炎症性疾病(细菌或病毒感染、哮喘、自身免疫性疾病、活动性甲状腺疾病);(四)受试者能够理解并签署书面知情同意书参与本研究。对照组无恶性疾病，并经常与年龄和种族的病例匹配。在PBMC样本中进行所有甲基化检测。由于采集血样早于病理诊断和临床治疗，39例样本被排除分析:(1)缺乏病理资料;(2)病理证实为良性病变;(3) PBMC DNA提取量不足;(4)低质量检测。剩余的781例PBMC样本(366例BC, 290例正常对照和125例其他肿瘤)被用于DNA甲基化分析、甲基化标志物筛选和BC早期诊断方法的开发。

研究设计流程图

研究结果

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综上所述，我们建立了一种基于PBMC中4种DNA甲基化标志物的BC- mqmspcr检测方法，用于乳腺癌的快速无创诊断。该方法具有较高的敏感性和特异性，尤其适用于早期乳腺癌和微小肿瘤的检测。此外，BC- mqmspcr还可以比现有的临床操作更早地识别肿瘤，显示出进一步改善乳腺癌早期诊断和患者预后的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40389-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。