最新综述！中国医学科学院、北京协和医学院发布了先天免疫T细胞用于肿瘤免疫治疗的最新研究

近日，中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院何维、张建民和陈慧研究课题组在《Chinese Medical Journal》上发表了综述文章“γδ T cells: Major advances in basic and clinical research in tumor immunotherapy”，综述了2022年γδ T细胞研究的总体进展和临床应用，以期为未来进一步开发基于γδ T细胞的策略提供理论依据。

DOI: 10.1097/CM9.0000000000002781

γδ T细胞介绍

γδ T 细胞是一种独特的先天免疫T细胞，可表达 γδ T 细胞受体（TCR）。成熟的γδ T细胞在皮肤和消化道、呼吸道、生殖道等上皮黏膜组织中含量高，是各种实体瘤发病率较高的区域。浸润患者肿瘤组织的淋巴细胞还包括γδ T细胞，可直接识别肿瘤相关抗原，不受重大组织相容性复合体（MHC）限制，实现对肿瘤细胞的快速、直接杀伤。此外，γδ T细胞分泌各种细胞因子，通过细胞相互作用调节抗肿瘤免疫反应。与许多过继细胞疗法遇到的挑战相比，γδ T细胞没有自体限制，可以来自健康的供体，并且具有简单的扩增过程，从而在体外产生强大的杀伤功能。因此，γδ T细胞被认为是用于免疫治疗的最佳候选细胞之一。

目前基于γδ T细胞的疗法采用两种主要机制。一种是使用抗体或双膦酸盐抗原在体内选择性扩增γδ T细胞。另一种是过继细胞疗法，在这种方法中，肿瘤要么通过体外扩增的γδ T细胞治疗，要么通过注射同种异体γδ T细胞产物，包括天然γδ T细胞和一些基因工程γδ T细胞。近年来，γδ T细胞已成为免疫细胞治疗领域的“新黑马”。许多国家，如美国、英国和新加坡，正在积极寻求同种异体天然γδ T细胞产品和基因工程γδ T细胞产品的分销。几种基于γδ T细胞的治疗方法已显示出积极进展。相对而言，我国γδ T细胞研究的轨迹尚处于起步阶段，目前在该领域有几家公司，大部分处于早期临床阶段;然而，γδ T细胞研究正在获得动力。

由于γδ T细胞在外周循环和淋巴器官中很少见，因此尚未深入研究，许多基本问题仍未得到解答。然而，随着γδ T细胞在临床应用的不断发展，γδ T细胞的基础研究已经显示出一些成果。γδ T细胞免疫治疗领域既有机遇也有挑战，需要通过进一步的研究来解决。

综述简例

在这篇综述中，作者报告显示：多个研究小组已经在2022年确定了各种隐藏的γδ T 机制。

2022年2月，华中科技大学研究人员在《Nature Communications》上发表了研究。结果表明，BTNL2是一种有吸引力的肿瘤免疫靶分子，靶向BTNL2的抗体抑制剂药物有可能增强目前可用的肿瘤免疫治疗策略的疗效;这些发现可能为目前对肿瘤免疫治疗耐药的患者提供替代治疗选择。

2022年3月，英国伦敦大学学院的Zakeri等人在《Nature Communications》上发表了研究。他们发现γδ T细胞大量浸润HCC，并具有HLA非依赖性肿瘤反应性的潜力;他们还表明γδ T细胞的数量与HCC存活呈正相关。此外，外周血Vγ9Vδ2 T细胞在通过时仍留在肝脏中，不会从肝血管中逸出。这些Vγ9Vδ2 T细胞靶向HCC细胞中异戊烯基焦磷酸盐的积累，发挥强大的细胞毒性作用并持续产生抗肿瘤细胞因子。基于这些结果，作者提出了一种结合氨基-双膦酸盐或体外输注肿瘤Vγ9Vδ2 T细胞在体内扩增的策略，可以有效补充耗尽的γδ T细胞。进一步研究γδ T细胞的识别机制和在免疫反应中的作用将增强我们的理解。

2022年5月，来自50多家研究机构的数百名研究人员联合发表在《Nature Cancer》上的最新研究成果，揭示了Vδ1+T细胞在肺癌中的重要作用。他们发现Vδ1 + T细胞存在于肺部肿瘤和非癌性肺组织中，并且肺部肿瘤中Vδ1 + T细胞的存在与手术后持续缓解的维持有关。值得注意的是，非癌性肺组织中Vδ1 + T细胞的存在是持续缓解的更强预测因子，表明Vδ1 + T细胞即使在肿瘤切除后仍继续发挥作用。他们还发现Vδ1 + T细胞具有干细胞样特征，使它们能够在肺部肿瘤中自我更新，并且这种特性对于肺癌的长期控制很重要。

2022年γδ T细胞在肿瘤免疫中的基础研究众多，突出了γδ T细胞在肿瘤免疫中的多效性功能以及抗肿瘤与原γδ T细胞亚群之间的动态相互作用。图1总结了γδ T细胞的抗肿瘤和促肿瘤机制。

γδ T细胞抗肿瘤或促肿瘤功能的新机制。抗肿瘤和促肿瘤γδ T细胞与不同的TCR基因使用有关。γδ T细胞通过识别Skint1和Skint1样分子进行肿瘤监测。CD1a是Vδ1细胞的配体。β2-微球蛋白缺乏导致浸润的Vδ1和Vδ3细胞表达高水平的PD-1。当PD-1被阻断时，γδ T细胞可以杀死肿瘤细胞而不受HLA I限制，例如穿孔素和颗粒酶的释放。Vγ9Vδ2 T细胞靶向IPP在细胞中的积累并产生细胞毒性活性。LMP1通过增加BTN2A1和BTN3A1的表达来增强γδ T细胞的细胞毒性。Vδ1+ T细胞具有干细胞样特征，允许它们自我补充。肿瘤细胞的BTNL2通过作用于γδ T细胞促进IL-8分泌并募集MDSC来减少细胞毒性CD17 + T细胞浸润。肿瘤细胞分泌IL-1β和IL-23，导致PD-1和TIM-3分别在Vγ6+细胞和Vγ4+细胞中高表达，并分泌IL-17。高血糖损害γδ T细胞的抗肿瘤活性。

研究前景

总体而言，该综述阐明了基于γδ T细胞的免疫疗法的最新研究在多大程度上回答了长期存在的问题，并强调了更广泛和深入的机制研究的必要性。γδ T细胞研究正在获得动力，预计未来几年临床试验数量将大幅增加，并且具有巨大的商业化潜力。我们期待看到对γδ T细胞特征和功能进行更广泛和深入的基础研究，以便更全面地了解这一独特、神秘、重要的淋巴细胞群的生物学特性，指导临床γδ T细胞技术的改进和应用范围的扩大，并为γδ T细胞免疫治疗提供新的应用策略和技术。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-08-latest-gamma-delta-cells-tumor.html

DOI: 10.1097/CM9.0000000000002781

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。