【Nature子刊】麻省理工再发文：设计“更强大”的RNA疫苗！

9月7日，麻省理工研究的人员设计了用于递送 COVID-19 抗原的纳米颗粒和抗原，以增强免疫反应，而无需单独的佐剂。如果进一步开发用于人类，这种类型的RNA疫苗可以帮助降低成本，减少所需的剂量，并产生更持久的免疫力。研究人员的测试还表明，与传统的肌肉注射疫苗接种引起的反应相比，鼻内给药时，疫苗诱导了强烈的免疫反应。该研究发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01082-6

研究设计

本研究，我们报告了一种由包裹mRNA编码抗原的脂质纳米颗粒组成的多重佐剂mRNA疫苗，该疫苗针对有效的mRNA递送以及增强先天性和适应性反应的激活进行了优化。我们通过筛选480种可生物降解的可电离脂质的文库来优化疫苗，这些脂质的头基用环胺佐剂佐剂，并通过将mRNA编码的抗原与源自C3补体蛋白的天然佐剂融合来佐剂。在小鼠中，肌内或鼻内施用具有可电离铅脂质和编码融合蛋白的mRNA的纳米颗粒（刺突蛋白或严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的受体结合结构域）使针对SARS-CoV-2的抗体滴度相对于编码非佐剂抗原的疫苗增加了十倍。多重佐剂mRNA疫苗可以提高基于mRNA的免疫接种的有效性、安全性和给药便利性。

增强免疫力

RNA疫苗由编码病毒或细菌蛋白（也称为抗原）的RNA链组成。在 COVID-19 疫苗的情况下，该 RNA 编码病毒刺突蛋白的一部分。该RNA链被包装在脂质纳米颗粒载体中，保护RNA在体内不被分解并帮助其进入细胞。一旦递送到细胞中，RNA就会被翻译成免疫系统可以检测到的蛋白质，产生抗体和T细胞，如果该人后来感染了SARS-CoV-2病毒，这些抗体和T细胞将识别该蛋白质。

由莫德纳和辉瑞/BioNTech 开发的原始 COVID-19 RNA 疫苗引发了强烈的免疫反应，但麻省理工学院的团队想看看他们是否可以通过设计它们来使其具有免疫刺激特性来使其更有效。

在这项研究中，研究人员采用了两种不同的策略来增强免疫反应。首先，他们专注于一种名为C3d的蛋白质，它是称为补体系统的免疫反应的一部分。这组蛋白质有助于身体抵抗感染，C3d的作用是与抗原结合并放大对这些抗原的抗体反应。多年来，科学家们一直在评估C3d作为由蛋白质制成的疫苗（如DPT疫苗）的分子佐剂的使用。

“随着 mRNA 技术有望通过 COVID 疫苗实现，我们认为这将是一个绝佳的机会，看看 C3d 是否也能够在 mRNA 疫苗系统中发挥佐剂的作用，”姜说。

为此，研究人员设计了mRNA来编码与抗原融合的C3d蛋白，接受疫苗的细胞将这两种成分作为一种蛋白质产生。在他们实施策略的第二阶段，研究人员修改了用于递送RNA疫苗的脂质纳米颗粒，因此除了帮助RNA递送外，脂质还内在刺激更强的免疫反应。

为了确定最有效的脂质，研究人员创建了一个包含480种具有不同类型化学物质的脂质纳米颗粒的库。所有这些都是“可电离”的脂质，当它们进入酸性环境时会带正电。最初的 COVID RNA 疫苗还包括一些可电离的脂质，因为它们有助于纳米颗粒与 RNA 自组装，并帮助靶细胞吸收疫苗。

走向鼻内疫苗

研究人员在小鼠中测试了他们的新疫苗，其中包括RNA编码的C3d和从文库筛选中鉴定出的高性能可电离脂质。他们发现，注射这种疫苗的小鼠产生的抗体是接种非佐剂 COVID RNA 疫苗的小鼠的 10 倍。新疫苗还引起了T细胞的强烈反应，T细胞在对抗SARS-CoV-2病毒方面发挥着重要作用。

“我们首次通过设计RNA及其递送载体来证明免疫反应的协同增强，”李说。“考虑到上呼吸道粘膜纤毛毯屏障带来的挑战，这促使我们研究鼻内施用这种新的RNA疫苗的可行性。”

当研究人员鼻内注射疫苗时，他们在小鼠中观察到同样强烈的免疫反应。如果开发用于人类，鼻内疫苗可能会提供增强的感染保护，因为它会在鼻腔和肺部的粘膜组织中产生免疫反应。

研究人员说，由于自佐剂疫苗在较低剂量下会引起更强的反应，这种方法也有助于降低疫苗剂量的成本，这可能使它们能够覆盖更多的人，特别是在发展中国家。

安德森的实验室现在正在探索这种自我佐剂平台是否也有助于增强其他类型的RNA疫苗（包括癌症疫苗）的免疫反应。研究人员还计划与医疗保健公司合作，在更大的动物模型中测试这些新疫苗配方的有效性和安全性，并最终在患者中进行测试。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-09-powerful-rna-vaccines.html

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01082-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。