华中科技大学学者提出了一种简单而通用的个性化癌症免疫治疗策略以促进抗PD-1治疗

9月13日，华中科技大学学者在《Nature Communications》上发表题为“Cell microparticles loaded with tumor antigen and resiquimod reprogram tumor-associated macrophages and promote stem-like CD8+ T cells to boost anti-PD-1 therapy”的研究论文，研究表示开发有效的TAM导向的适应性免疫治疗策略将进一步推动抗PD-1治疗。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41438-9#Sec10

研究背景

肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。然而，帕博利珠单抗(pembrolizumab)或纳武利尤单抗(nivolumab)抗PD-1治疗晚期HCC患者的客观缓解率分别仅约为18.3%和15%。因此，制定有效的策略以提高抗PD-1抗体在HCC中的治疗效果是非常必要的。

最近的研究表明，除了CD8+  T细胞的数量外，CD8+ T细胞的质量也是抗PD-1抗体治疗效果的重要决定因素。干细胞样CD8+ T细胞的存在与抗PD-1治疗的临床获益相关，具有较高比例干细胞样CD8+ T细胞的癌症患者对抗PD-1抗体的应答持续时间更长。在肿瘤中，干细胞样CD8+ T细胞优先存在于主要组织相容性复合体ⅱ(MHCⅱ)+细胞的聚集区域。这些抗原提呈细胞(APC)密集区域是干细胞样CD8+ T细胞的肿瘤内生态位，支持终末耗竭的CD8+ T细胞发挥抗肿瘤免疫应答。因此，改善肿瘤免疫抑制微环境，同时增加肿瘤组织中CD8+ T细胞，尤其是具有APC微环境的干性CD8+ T细胞的数量，可能是提高抗PD-1抗体治疗HCC的可行性策略。

HCC对PD-1抗体的反应性与TAMs和CD8+ T细胞相关

在肝细胞癌(HCC)中，抗程序性死亡受体-1 (PD-1)抗体等免疫检查点阻断治疗的持久缓解率仍然相对较低，这主要依赖于肿瘤组织中有限的CD8+  T细胞(尤其是干性CD8+  T细胞)的免疫抑制微环境。在这里，我们开发了来自甲胎蛋白(AFP)过表达巨噬细胞的工程化微粒(MPs)，以负载resiquimod (R848@M2pep-MPsAFP)，用于增强HCC的抗PD-1治疗。R848@M2pep-MPsAFP靶向并重编程具有免疫抑制作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)为M1型, 同时，R848@M2pep-MPsAFP-reprogrammed TAMs作为抗原提呈细胞，不仅提呈AFP抗原激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，而且为维持和分化干细胞样CD8+ T细胞提供了肿瘤内龛。联合应用抗PD-1抗体的免疫治疗在雄性小鼠的原位和自发性肝细胞癌（HCC）临床模型中产生强大的抗肿瘤免疫记忆，并诱导大量类干细胞的CD8+ T细胞增殖和分化为末期衰竭的CD8+  T细胞，以进行长期免疫监测。我们还发现，从过表达模型抗原卵清蛋白(OVA)的巨噬细胞中提取的装载R848的工程化MPs可以改善黑色素瘤B16-OVA带有肿瘤小鼠的抗PD-1治疗。

研究结果

M2型TAMs在肝癌血管生成、肿瘤侵袭转移、耐药和免疫抑制等方面发挥重要作用，是肿瘤浸润的主要免疫细胞。M2型TAMs与预后差、生存期短、抗PD-1抗体治疗反应差高度相关。在本研究中，我们证实了肝癌对PD-1抗体的反应性与M1型TAMs和CD8+ T细胞(包括干性CD8+T细胞)的数量和活化有关，表明M2型TAMs向M1型的重编程可能有助于提高抗PD-1抗体的治疗效果。然而，仅通过调节TAMs激活固有免疫难以达到理想的治疗效果。开发有效的TAM导向的适应性免疫治疗策略将进一步推动抗PD-1治疗。

综上所述，R848 @ M2pep-MPsAFP 重新编程的M2型肿瘤相关巨噬细胞不仅能够呈递AFP以激活特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫，还能够为干细胞样CD8+ T细胞提供肿瘤内部环境，使其增殖和分化为终末耗竭的CD8+ T细胞，从而与抗PD-1抗体联合发挥长期的抗肿瘤效应。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41438-9#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。