“STING”信号新功能！上海交大团队揭秘STING信号传导驱动NK细胞抗肿瘤免疫新发展

近日，上海交通大学邓刘福教授团队在《Cell Reports》上发表题为“STING signaling promotes NK cell antitumor immunity and maintains a reservoir of TCF-1 NK cells+”的研究论文，为了解STING信号传导如何驱动NK细胞抗肿瘤免疫和基于NK细胞的癌症免疫疗法的发展提供了见解。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01119-1#%20

研究背景

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先天免疫感知已被确定为自然和治疗性生物学背景下先天性和适应性抗肿瘤免疫应答的关键引发剂，例如放疗、PARP抑制和免疫治疗。在多种核酸敏感途径中，环GMP-AMP合酶（cGAS）-STING级联反应可以通过加速癌症免疫周期在打破肿瘤免疫耐受方面发挥核心作用。考虑到STING激动剂的治疗潜力，STING功能已在肿瘤细胞和各种免疫细胞亚群中表征。在内在或外在应激下，cGAS-STING通路通过基因组或线粒体DNA（gDNA或mtDNA）的细胞质富集来激活，以促进肿瘤细胞的免疫原性和树突状细胞的活性。然而，在CD8 T细胞中，cGAS-STING级联作为形成和维持干细胞样特性的内在调节剂，提示 STING 信号传导可能对细胞毒性淋巴细胞（包括 CD8 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞）的活性至关重要。因此，可以想象，全面了解细胞毒性淋巴细胞中的STING功能可以指导CD8 T细胞耐药肿瘤治疗策略的开发。

NK细胞是细胞毒性淋巴细胞，具有杀死肿瘤细胞和分泌炎性细胞因子的能力。由于这种在肿瘤抑制中的作用，NK细胞因此在肿瘤免疫监视中提供关键功能，特别是在预防肿瘤转移方面。充分刺激肿瘤浸润NK细胞功能仍然是癌症免疫疗法发展的核心挑战。

NK细胞内在STING促进抗肿瘤免疫反应

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为了研究STING是否有助于肿瘤浸润NK细胞的反应性。通过试验，我们发现STING缺乏导致转移性B16F10肿瘤中以IFN-γ和CD107a产生为特征的NK细胞的抗肿瘤活性降低（图2A和2B）。与上述在转移性肿瘤中的观察结果一致，与来自皮下MC38-B2M−/−肿瘤的野生型（WT）NK细胞相比，STING缺陷NK细胞中IFN-γ和CD107a的表达受损（图2C和2D）。总的来说，这些数据表明，NK细胞反应性需要固有的STING信号传导，从而导致刺激后产生IFN-γ和CD107a。

STING促进肿瘤中的NK细胞功能

研究结果

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本研究，我们发现NK细胞内在STING促进抗肿瘤反应并维持TCF-1 NK细胞库。相比之下，肿瘤细胞内在cGAS和mtDNA是NK细胞抗肿瘤活性所必需的，这表明cGAS对肿瘤mtDNA的识别部分触发了NK细胞内在STING激活。此外，cGAMP的添加使NK细胞中的STING活化和I型干扰素产生成为可能，从而支持NK细胞在体外的活化。在人类中，STING激动作用促进TCF-1 NK细胞的扩增。

总体而言，我们的数据为NK细胞进行肿瘤监测的机制提供了合理的解释，并揭示了抗肿瘤免疫中STING功能的新见解。我们还提出，NK细胞中STING通路活化的增强可以大大拓宽其在癌症治疗中的应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01119-1#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。