【Cancer Cell】医校联动！上海交大、温医大、中国医学科学院和中科院联合发文：揭示癌症免疫疗法响应机制

近日，上海交通大学医学院李志刚教授团队基于前期NICE研究成果，联合温州医科大学苏建忠教授团队、中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授团队与中科院上海营养与健康研究所龙凌云教授团队共同通讯在《Cancer Cell》发文，系统解析了食管鳞癌免疫治疗疗效差异人群的细胞分子特征。研究首次证实SPRY1+PD1+CD8+T细胞可作为食管鳞癌免疫治疗临床获益的可靠独立预测标志物，并发现耗竭前体T细胞可促进免疫肿瘤微环境激活，从而增强抗肿瘤功能，为食管癌免疫治疗的临床获益提供预测价值。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00327-6#secsectitle0035

研究背景

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食管癌是全球癌症相关死亡的第七大原因，食管鳞状细胞癌（ESCC）约占所有病例的90%。大约 60% 的食管癌表现为局部晚期疾病，在诊断时可以接受潜在的根治性治疗。对于可手术的局部晚期 ESCC，新辅助放化疗后手术是当前的标准治疗。然而，这种方法的临床益处仍然不理想，大约 30-40% 的患者达到完全消退/缓解和远处复发率高。因此，需要更有效的ESCC治疗方法来改善临床结果，免疫疗法是最有希望的途径之一。

基于免疫检查点阻断（ICB）作为晚期转移性食管癌一线治疗的成功，最近研究食管切除术前纳入ICB的I/II期试验，称为新辅助ICB治疗（NICB），已显示出对局部晚期ESCC的有希望的益处。我们之前的II期研究表明，NICB表现出显著的抗肿瘤功效和可耐受的安全性；然而，CR率仅为39.2%，而其他病例对NICB的反应较差，强调提高ESCC中NICB疗效的必要性。此外，在我们和其他研究中，在ESCC中，PD-L1表达与NICB反应之间没有显著相关性。因此，为了更好地指导免疫疗法的应用，阐明治疗反应的潜在机制并确定预测NICB有效反应的生物标志物至关重要。

肿瘤微环境（TME）内的免疫细胞在肿瘤生物学和抗肿瘤药物的敏感性中起着重要作用。其中，CD8 T细胞通过分化成针对癌细胞的细胞毒性T细胞，在抗肿瘤免疫中具有关键作用。然而，T细胞耗竭是癌症的标志，CD8 T细胞经常失去其效应功能并分化为衰竭状态，从而限制了其抗肿瘤反应。为了解决这个问题，阻断共抑制途径，如PD-1 / PD-L1信号传导耗尽的CD8 T细胞旨在重振T细胞功能。然而，最近的研究发现了耗尽的CD8 T细胞谱系的异质亚群，包括ICB允许亚群和难治亚群，导致不同的治疗反应。此外，抗肿瘤T细胞反应也受到TME内细胞间相互作用的调节，尽管ESCC中尚未完全了解其潜在机制。目前，越来越多的研究调查食道癌中的NICB，然而，潜在的反应机制和生物标志物仍未得到充分研究。单细胞RNA测序（scRNA-seq）代表了剖析细胞异质性的有力方法，并已鉴定出调节其他癌症抗肿瘤免疫的广谱免疫簇。然而，这些发现对ESCC的适用性尚不清楚。

在这项研究中，我们对接受NICB治疗的局部晚期ESCC患者的肿瘤进行了scRNA-seq，以表征与反应性相关的免疫环境。我们揭示了对NICB敏感性的基础，并鉴定了表达SPRY1的耗尽CD8 T细胞亚群，其祖表型显示出对NICB的反应增强，揭示了一种有希望的生物标志物来指导患者选择ESCC免疫治疗。

研究结果

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总之，我们确定了ESCC中与CR至NICB相关的关键免疫细胞亚群。鉴于开发预测NICB益处的生物标志物的临床需求尚未得到满足，我们的研究结果强调了评估祖细胞样CD8 Tex细胞作为有前途的生物标志物的重要性。用ICB靶向祖CD8 Tex细胞，可能与诱导促炎巨噬细胞和活化B细胞的治疗剂联合使用，可以使肿瘤对免疫疗法敏感。我们的研究结果为ESCC中NICB反应的预测性生物标志物提供了见解，并将为最佳免疫治疗方案的开发提供信息。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.shsmu.edu.cn/news/info/1005/25117.htm

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00327-6#secsectitle0035

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。