提高抗肿瘤效应！第四军医大学蒋建利团队发文：揭示预防非小细胞肺癌转移进展潜在靶点

近日，第四军医大学蒋建利团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“Targeting the up-regulated CNOT3 reverses therapeutic resistance and metastatic progression of EGFR-mutant non-small cell lung cancer”的研究论文，研究揭示了一个c-Jun/CNOT3反馈环路，并验证了CNOT3在EGFR信号传导中的作用。失调的c-Jun/CNOT3轴可以促进EGFR-TKIs的耐药性，并且CNOT3是增强肺癌细胞对EGFR-TKIs化疗敏感性和预防转移进展的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01701-w

研究背景

 01 

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，而主要的组织学亚型是非小细胞肺癌（NSCLC）。已经证明，几乎有三分之二的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带致癌性驱动突变，其中经常检测到表皮生长因子受体（EGFR）的体细胞活化突变。EGFR的过度活化通过促进肿瘤细胞的增殖、迁移和生存，有助于癌症的恶性转化。药物耐药和转移进展被认为共同决定了癌症患者的结果。一些证据表明，引导对治疗的耐药性的信号通路可能与细胞侵袭的信号交叉，但包括EGFR-TKIs耐药引起的肿瘤进展在内的共享机制仍需全面发现。

CNOT3是一种在所有真核生物中保守的多聚复合物，负责RNA代谢。在酵母中已经研究了这个亚单位的分子功能，发现它对mRNA的可翻译性和多核苷酸体水平非常重要。目前，关于CNOT3的研究主要集中在其如何参与生理活动或疾病中。已经证明它参与能量代谢、细胞发育和细胞死亡等过程。CNOT3在肿瘤中发现异常表达，并在促进肿瘤形成和进展中发挥作用。此外，有报道称CNOT3在非小细胞肺癌和肾癌中对顺铂耐药性起到了贡献。然而，CNOT3在癌症中的功能仍然不完全了解，并且它在对其他抗肿瘤治疗药物的耐药性中的参与仍然不清楚。

CNOT3的表达水平与非小细胞

肺癌对吉非替尼的敏感性相关

 02 

研究人员通过查阅名为Oncomine的癌症微阵列数据库探索了CNOT3表达与肺癌细胞对吉非替尼的反应是否相关，并发现吉非替尼耐药细胞系中CNOT3mRNA的表达水平高于吉非替尼敏感细胞系。然后选择了三种细胞系（HCC827、A549和NCI-H1975）通过q-PCR验证结果。研究人员还检查了PC-9 GR细胞中的CNOT3表达。结果显示，与母细胞相比，在GR1和GR2细胞中，CNOT3的表达上调。接下来，研究人员在体外研究了降低CNOT3表达是否能使PC-9 GR细胞对吉非替尼产生敏感性。

研究结果显示，只要延长治疗时间，CNOT3的减少可以增强吉非替尼在PC-9 GR细胞中的抗肿瘤效应。研究人员还注意到，CNOT3的减少甚至可以使H1975细胞对吉非替尼产生敏感性。因此，以上数据表明，CNOT3的较高表达水平可能导致非小细胞肺癌对吉非替尼产生耐药性。

下调CNOT3可以克服吉非替尼

的耐药性并抑制体内的转移进展

 03 

为了测试减少CNOT3是否能在体内克服吉非替尼耐药性，研究人员通过皮下注射已转染携带CNOT3特异性shRNA Tet-on诱导质粒载体的PC-9 GR2细胞，在BALB/c裸鼠中建立了异种移植模型。当平均肿瘤体积达到50mm3时，以每天20 mg/kg的剂量通过口服给予吉非替尼，随后每三天监测肿瘤体积。研究人员证明了减少CNOT3能够在体内抑制肿瘤生长。此外，研究人员注意到吉非替尼和DOX联合治疗进一步抑制了肿瘤生长，表明CNOT3的减少增强了吉非替尼的抗肿瘤效应。在治疗过程中，四个组别之间的体重没有显著差异。

研究人员注意到吉非替尼组的小鼠出现了腋窝淋巴结肿大，而联合治疗组和其他组没有观察到这种现象。研究人员进行了免疫组化实验以检测角蛋白7，这是一种主要表达在上皮细胞中并在肺腺癌中高表达的蛋白质，以确定淋巴结肿大是否是肿瘤转移的结果。结果显示，在淋巴结中存在一些角蛋白7阳性细胞，表明吉非替尼治疗不利地触发了一些耐药肿瘤细胞的转移，而CNOT3减少阻止了这种情况。这些发现表明，CNOT3可能是克服吉非替尼耐药和转移进展的潜在靶点。

研究结果

 04 

综上所述，研究揭示了一个c-Jun/CNOT3反馈环路，并验证了CNOT3在EGFR信号传导中的作用。失调的c-Jun/CNOT3轴可以促进EGFR-TKIs的耐药性，并且CNOT3是增强肺癌细胞对EGFR-TKIs的化疗敏感性和预防转移进展的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01701-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。