中山大学最新综述：微生物组是癌症中有前景的生物标记物和治疗靶点

近日，中山大学研究人员在期刊《Protein&Cell》上发表了题为“Emerging clinical relevance of microbiome in cancer: promising biomarkers and therapeutic targets”的研究论文，本文中，研究人员就近年来该领域的研究进展作一综述。研究人员分别描述了肿瘤相关微生物群作为有效诊断和预后生物标志物的潜力。此外，研究人员强调了微生物群与常用癌症治疗方法(包括化疗、放疗和免疫治疗)的疗效、毒性或副作用之间的关系。鉴于微生物因素对肿瘤治疗效果的影响，本文进一步总结了一些主要的微生物干预措施，并讨论了这些策略的潜在风险。本文就微生物组在肿瘤临床中的应用及进展作一综述。

图形摘要

https://doi.org/10.1093/procel/pwad052

研究背景

 01 

微生物组可以影响癌症的肿瘤发生和恶性进展，大约13%的全球癌症发病率可归因于感染因子。微生物组是一个复杂的生态系统，由微生物(细菌、古细菌、真菌、病毒和原生生物)、它们的基因组和周围的环境条件组成。尽管种类繁多，但目前的研究主要集中在细菌群落上。根据人类胃肠道基因组(UHGG)的最新工作，大多数微生物群位于胃肠道(GI)，而传统的基于培养的方法只能捕获29%的肠道微生物。随着新一代测序(NGS)技术和非培养技术的出现，研究人员可以对微生物组分进行系统发育表征，并量化微生物群的多样性和丰度。在以前被认为是无菌的其他生态位，如肺、乳腺、肝脏、胰腺、前列腺和膀胱，也发现了低生物量的微生物种群。进一步的研究发现，肿瘤内的细菌和真菌组成具有肿瘤类型特异性，揭示了肿瘤内微生物群与癌症之间的内在联系。微生物组在肿瘤发生和癌症进展中的多维参与使其成为一种有前途的生物标志物和治疗靶点。

在这篇综述中，全面描述了癌症微生物组的诊断和预后能力。此外，对常用的肿瘤治疗方法在提高疗效和减轻毒副作用方面的研究进行了综述。另外，还介绍了主要的微生物干预措施及其潜在风险。研究人员特别强调了微生物群在癌症中的临床相关性，旨在指导未来针对微生物群的个体化治疗策略。

微生物生物标志物的优势与挑战

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现有的临床生物标志物在可及性、特异性和敏感性方面存在一定的局限性，这就需要开发新的生物标志物来替代或供应目前使用的生物标志物。对于微生物生物标志物的临床应用，主要和首选的癌症诊断和预后预测方法是收集粪便和唾液样本，与结肠镜等其他临床检查项目相比，该方法无创、经济、用户友好，易于操作。除此之外，整合来自宿主的互补生物标志物(患者特征、FIT、肿瘤标志物)和微生物群已经证明了更高的准确性和有效性。基于这些考虑，建立准确的基于微生物组的评估方案可能有助于对不同严重程度的癌症患者进行分层，并改进适应风险的治疗策略，从而降低癌症死亡率。

为了确定微生物生物标志物，个体间差异是需要综合考虑的重要问题，包括遗传背景、饮食、生活习惯、健康状况、身体活动、区域差异等，所有这些都会影响微生物群的组成和多样性。其中，一项对中国一个省14个地区的7009名个体进行的大规模研究表明，区域差异与微生物群变化的相关性最强。这些地区差异限制了一些诊断模型在不同地区之间的外推，这表明临床研究人员必须清楚地说明产生参考数据的训练疾病模型的信息。为了克服这一挑战，应该在不同种族的癌症患者中开发更常见的微生物生物标志物，以获得跨人群的最佳诊断和预后模型。

微生物研究技术的局限性

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目前，微生物组数据库主要通过16S rRNA测序和鸟枪法宏基因组测序获得。有几个挑战阻碍了微生物生物标志物向临床实践的转化，包括采样技术和数据分析的标准化，以及验证队列。重要的是，许多肿瘤相关生态位点的微生物生物量相对较低，在基于pcr的16S rRNA基因调查和鸟枪宏基因组学中，污染的DNA会带来问题。因此，在分析肿瘤内微生物组时，采取多种措施以避免或至少减少任何可能的污染至关重要，如添加阴性和阳性测序对照、随机化样本和处理、严格评估和报告分析过程中污染的贡献等。目前，针对这些问题已经开发了几种技术。将5R 16S rDNA测序法应用于福尔马林固定石蜡包埋样本，提高了细菌种类检测的覆盖率和分辨率。值得注意的是，Nino等研究人员成功开发了一种结合16S rRNA测序的新的单细胞RNA测序方法，称为侵袭-黏附-导向表达测序(INVADEseq)，以揭示肿瘤内微生物群和宿主的空间、细胞和分子相互作用。因此，多组学技术的整合及其在微生物组领域的应用将进一步揭示微生物组在肿瘤发展的时空尺度上的相互作用。

研究结论

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总之，肿瘤相关微生物群在肿瘤的发生和发展中起着复杂的作用。虽然已有文献对微生物群的致癌机制进行了广泛的研究，但仍需要更广泛和深入的研究来进一步阐明。重要的是，癌症的研究热点一直集中在肠道微生物群上，导致对其他生态位微生物群和不同癌症类型中宿主-微生物群相互作用的了解不足，这可能是未来潜在的研究方向。此外，尽管该领域存在诸多争议，但必须承认肿瘤相关微生物群具有进入临床转化的巨大潜力。作为发展和改进临床实践的基础，这可能会创造出新的策略，为癌症患者提供诊断、预后和治疗价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1093/procel/pwad052

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。