“神药”二甲双胍最新发现！同济大学何志颖教授团队：二甲双胍可降低肝细胞癌发生率

11月23日,同济大学医学院何志颖教授团队在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“Metformin reduces hepatocarcinogenesis by inducing downregulation of Cyp26a1 and CD8+ T cells”的研究论文，本研究揭示了二甲双胍和atRA都是抗肿瘤药物。在慢性肝损伤（CLI）引起的肝细胞癌（HCC）形成过程中，二甲双胍和atRA都可以减少CD8+T细胞浸润以及由CD8+T细胞分泌的促炎/促肿瘤细胞因子的表达。这项研究首次显示二甲双胍通过抑制Cyp26a1的表达增加atRA水平，并且抑制了CLI引起的HCC的发生。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1465

研究背景

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肝细胞癌（HCC）是全球第六常见的恶性肿瘤，也是与癌症相关的死亡原因中排名第三的疾病。尽管过去几十年在HCC治疗方面取得了巨大进展，但HCC的死亡率仍然非常高。HCC是一种复杂的恶性肿瘤，可以由多种因素引发，包括肝病毒感染、环境暴露于有毒物质（如黄曲霉毒素B1）、酗酒和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。越来越多证据支持肝细胞癌与代谢综合征、糖尿病和肥胖之间存在关联。除了这些获得性的HCC形式外，某些基因缺陷的患者也可能发展为HCC。HCC的治疗方法由于其异质性而变得复杂，尤其是其多样的成因和进展方式。

二甲双胍（Metformin），一种合成的胍类似物，是治疗2型糖尿病最常用的药物。除了降低血糖水平外，二甲双胍直接抑制电子传递链的复合物I，导致复合物I活性和氧化磷酸化水平降低。因此，升高的腺苷酸单磷酸/三磷酸腺苷（AMP/ATP）比激活了AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路，促进细胞周期停滞并抑制肿瘤细胞增殖。最近的研究表明，临床剂量的二甲双胍结合PEN2形成与ATP6AP1复合物，导致v-ATP酶的抑制和AMPK的激活，而不影响细胞的AMP水平。临床前和回顾性人口研究已经证明，二甲双胍单独或与传统的抗癌药物联合使用具有抗肿瘤活性。

临床前和临床研究还表明，在糖尿病患者中，长期使用二甲双胍可能与HCC的发病率降低有关。多个研究小组已经证明，二甲双胍在小鼠模型中抑制非糖尿病诱导的HCC。Williams等人的研究表明，二甲双胍通过缓解p21过度表达和改善有利于肿瘤发生的微环境，预防HCC的发展。Shankaraiah等人的研究表明，在转基因小鼠HCC模型中，二甲双胍通过减轻纤维化的方式预防肝癌发生。然而，尽管经过几十年的研究，二甲双胍抑制HCC的机制仍然存在争议。这种缺乏清晰性和HCC的异质性促使研究人员确定二甲双胍在慢性肝损伤（CLI）HCC模型中的影响和机制。

研究发现

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在这项研究中，研究人员证明了在CLI诱导的HCC模型中出现了几个独特的信号通路显著改变。这些通路以对葡萄糖和维生素A酯代谢的调节为特征。二甲双胍增加了AMPK活性，从而降低了HCC的发生率。数据显示，二甲双胍抑制了Cyp26a1酶，导致全反式维甲酸（atRA）水平升高，并减少了CD8+T细胞的浸润以及由CD8+T细胞分泌的促炎症/促肿瘤细胞因子。此外，二甲双胍通过AMPK/STAT3/Gadd45β/JNK/c-Jun通路抑制了Cyp26a1的表达。研究结果首次揭示了二甲双胍和atRA之间的调控联系，这可以解释它们通过抑制促肿瘤CD8+T细胞的活性来发挥抗肿瘤作用的相似性。

二甲双胍预防Fah-/-小鼠

在CLI条件下的肝细胞癌形成

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为了研究二甲双胍是否影响CLI Fah-/-小鼠（在2.5% NTBC下）的HCC形成，小鼠被分为两组进行治疗：一组接受二甲双胍治疗（Met12），另一组接受等体积的生理盐水治疗（C12），治疗持续12周。二甲双胍的主要药理机制涉及AMPK通路的激活。免疫印迹实验证明，在CLI模型中，二甲双胍治疗组中AMPK被激活，表明二甲双胍的有效性。在所有Fah-/-小鼠（n = 12）的宏观和组织学检查中都可见HCC，而二甲双胍治疗显著延迟了肿瘤的形成：在经过12周2.5% NTBC治疗后，只有50%的二甲双胍治疗的Fah-/-小鼠发展出HCC（n = 12）。没有接受二甲双胍治疗的Fah-/-肝脏显示出明显更多和更大的肿瘤比二甲双胍治疗组。血清肝功能指标的分析确认了两组中肝脏损伤的程度。研究人员发现血清天冬氨酸转氨酶（AST）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平以及AST/ALT比值在两组中均没有显著变化。这些数据表明二甲双胍通过激活AMPK信号通路预防了CLI Fah-/-小鼠的肝癌发生。

研究结果

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综上所述，本研究揭示了二甲双胍和atRA都是抗肿瘤药物。在慢性肝损伤（CLI）引起的肝细胞癌（HCC）形成过程中，二甲双胍和atRA都可以减少CD8+T细胞浸润以及由CD8+T细胞分泌的促炎/促肿瘤细胞因子的表达。这项研究首次显示二甲双胍通过抑制Cyp26a1的表达增加atRA水平，并且抑制了CLI引起的HCC的发生。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1465

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。