突破！华中科技大学同济医学院协和医院揭示胃癌治疗新靶点

近日,华中科技大学同济医学院协和医院童强松教授、郑丽端教授共同通讯在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“circ-hnRNPU inhibits NONO-mediated c-Myc transactivation and mRNA stabilization essential for glycosylation and cancer progression”的研究论文，研究人员证明了circ-hnRNPU在胃癌中下调，并与患者的良好预后密切相关。circ-hnRNPU直接与NONO相互作用，诱导其在细胞质中聚集，进一步抑制c-Myc转录激活GALNT6和MGAT1的表达。作为一个RBP，细胞质NONO稳定了胃癌细胞中的GALNT2、GALNT6和hnRNPU mRNA，而这也被circ-hnRNPU所抑制。同时，NONO和c-Myc在调节其他蛋白质的O-和N-糖基化中的作用还需要进一步研究。探索其他蛋白质伴侣有助于阐明circ-hnRNPU在癌症进展过程中的附加功能。这项研究拓展了研究人员对circRNA及其蛋白质伴侣调控糖基转移酶和hnRNPU表达的认识，并提示circ-hnRNPU/NONO/c-Myc轴可能是胃癌的潜在治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02898-5

研究背景

 01 

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术、化疗和放疗有所改善，但晚期胃癌患者的预后仍然较差，主要原因是肿瘤复发、侵袭和转移。因此，迫切需要发现新的治疗方法来改善胃癌的预后。作为一种重要的翻译后修饰类型，糖基化影响蛋白质的稳定性、定位或活性，并促进癌症进展。例如，O-连接的β-N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）修饰在上皮-间充质转化或细胞周期过程中调节c-Myc和p21的表达，影响表皮生长因子受体的信号转导中的转运，并促进对胰腺癌进展至关重要的苹果酸脱氢酶1的活性。同样，N-糖基化修饰调节细胞表面蛋白质（如胰岛素样生长因子1受体、成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子）的活性或信号转导，并与癌症转移相关。然而，在胃癌中调节糖基转移酶表达的机制仍需确定。

环状RNA（circRNA）是一种内源的单链共价闭合的非编码RNA，可分为外显子型、内含子型和外显子-内含子型。某些circRNA，如ciRS-7和循环性别决定区Y RNA，可以充当microRNA的“海绵”，竞争它们对基因表达的抑制作用。此外，像circ-Foxo3和circ-HuR这样的circRNA，作为蛋白质诱饵或拮抗剂，可以影响RNA结合蛋白（RBP）的转运、储存和功能有效性。与此同时，许多circRNA还能通过内部核糖体进入位点或N6-甲基腺苷介导的翻译起始来招募核糖体并编码蛋白质或肽段。已经确定circRNA在多种癌症类型中异常表达，如胃癌、肝细胞癌、肺癌、结肠癌和白血病。然而，在蛋白质糖基化和胃癌进展中，circRNA的调控作用和机制尚待研究。

研究发现

 02 

在这项研究中，研究人员鉴定了一种源自异质核糖核蛋白U（hnRNPU）外显子5、6、7和8的circRNA，这是一个具有多种重要功能的癌基因，被称为circ-hnRNPU，在胃癌的糖基化和进展中起到肿瘤抑制作用。从机制上讲，circ-hnRNPU直接与非POU结构域含八聚体结合蛋白（NONO）相互作用，导致非核NONO介导的c-Myc转录活化和细胞质NONO促进的mRNA稳定性受抑制，进而下调糖基转移酶和亲本基因hnRNPU的表达，并触发NONO蛋白的细胞质滞留。此外，circ-hnRNPU通过与NONO蛋白的相互作用抑制了胃癌细胞的糖基化、生长、侵袭和转移，为蛋白质糖基化和癌症进展提供了治疗靶点。

circ-hnRNPU通过抑制NONO活性

抑制胃癌糖基化、肿瘤发生和侵袭能力

 03 

研究人员研究了circ-hnRNPU和NONO在胃癌进展中的功能。在稳定过表达或沉默circ-hnRNPU的MKN-45和AGS细胞中，NONO或c-Myc的异位表达或沉默防止了O-糖基化和N-糖基化的降低或升高。NONO或c-Myc的异位表达或沉默部分恢复了circ-hnRNPU过表达或沉默引起的MKN-45和AGS细胞生长和侵袭的降低或增加。

在裸鼠体内由AGS细胞形成的皮下移植瘤中，稳定转染NONO促进了生长、重量、Ki-67增殖指数、CD31阳性微血管、靶基因表达以及O-糖基化和N-糖基化水平，而circ-hnRNPU过表达则减弱了这些促进作用。经尾静脉注射稳定过表达NONO的AGS细胞处理的裸鼠，显示出更多肺转移结节和较差的总生存概率，而circ-hnRNPU的异位表达则减轻了这种影响。这些数据表明，circ-hnRNPU通过抑制NONO活性，抑制了胃癌的糖基化、肿瘤发生和侵袭能力。

研究结果

 04 

综上所述，研究人员证明了circ-hnRNPU在胃癌中下调，并与患者的良好预后密切相关。circ-hnRNPU直接与NONO相互作用，诱导其在细胞质中聚集，进一步抑制c-Myc转录激活GALNT6和MGAT1的表达。作为一个RBP，细胞质NONO稳定了胃癌细胞中的GALNT2、GALNT6和hnRNPU mRNA，而这也被circ-hnRNPU所抑制。同时，NONO和c-Myc在调节其他蛋白质的O-和N-糖基化中的作用还需要进一步研究。探索其他蛋白质伴侣有助于阐明circ-hnRNPU在癌症进展过程中的附加功能。这项研究拓展了研究人员对circRNA及其蛋白质伴侣调控糖基转移酶和hnRNPU表达的认识，并提示circ-hnRNPU/NONO/c-Myc轴可能是胃癌的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02898-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。