诱导铁死亡！中国医科大学附属盛京医院刘静团队：发现胶质瘤治疗新分子靶点

12月4日，中国医科大学附属盛京医院刘静团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“HECW1 induces NCOA4-regulated ferroptosis in glioma through the ubiquitination and degradation of ZNF350”的研究论文，本研究首次揭示了HECW1和ZNF350对胶质瘤的影响及它们在评估患者预后方面的潜在价值。研究人员探索并证明了HECW1/ZNF350/NCOA4通路在调节铁死亡中的作用和机制，并确定了胶质瘤治疗的新分子靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06322-w

研究背景

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胶质瘤的特点是其高度侵袭性和高死亡率。尽管手术干预和化放疗取得了重大进展，但胶质瘤患者的中位生存时间仍然很短，需要新的治疗策略来治疗胶质瘤。

铁死亡（ferroptosis）作为一种新型细胞死亡方式，已成为越来越受关注的研究课题。与其他细胞死亡机制不同，铁积累和活性氧（ROS）的产生，以及线粒体嵴的减少或消失是铁死亡的独特特征。核受体共激活因子4（NCOA4）与重链1的铁蛋白结合，并将其运输到溶酶体进行降解，从而能够在细胞中诱导铁死亡。越来越多的证据表明，铁死亡对肿瘤的生物过程具有复杂的调控作用。

泛素化（ubiquitination）是指真核生物中广泛存在的蛋白质后转录修饰，调控了许多生物过程。ATP、泛素活化酶(E1)、泛素连接酶(E2)和泛素连接酶(E3)对于蛋白质的泛素化和降解是不可或缺的。E3决定了泛素-底物结合的特异性，使其成为泛素化调控研究中的热门课题。含有HECT、C2和WW结构域的E3泛素蛋白连接酶1（HECW1）属于HECT家族，在脑肿瘤中首次被发现。

锌指蛋白350（ZNF350）是在对BRCA1（乳腺癌类型1易感蛋白）相关蛋白进行酵母双杂交分析时鉴定出的一个典型的含有KRAB结构域的锌指蛋白。ZNF350被确认为一个转录抑制因子，可以与其他蛋白形成复合物，或者以单因子形式发挥直接的转录抑制作用。因此，ZNF350在各种肿瘤的发展中起着重要作用。然而，ZNF350在胶质瘤中的潜在影响和机制尚未明确。

研究发现

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在这项研究中，研究人员发现HECW1可以阻断胶质瘤细胞的进展，并增强铁积累和脂质过氧化（LPO），这是通过诱导NCOA4介导的铁死亡来实现的。通过筛选和验证，研究人员确认了ZNF350在HECW1对NCOA4的正调控中的介导作用。HECW1诱导的泛素化干扰了ZNF350的蛋白稳定性。ZNF350通过直接结合转录起始位点来抑制NCOA4的转录活性。在研究中，研究人员展示了HECW1/ZNF350/NCOA4通路在胶质瘤中对铁死亡的调控机制，这可能为胶质瘤治疗提供了一种新的策略。

HECW1通过诱导胶质瘤

细胞铁死亡发挥肿瘤抑制功能

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为了揭示HECW1在癌症抑制中发挥作用的机制，研究人员使用不同的细胞死亡抑制剂处理了胶质瘤细胞。首先，研究人员通过Western Blot分析确定oeHECW1转染的细胞中HECW1的蛋白水平。HECW1的过表达显著降低了胶质瘤细胞的生长。这种效应被铁死亡抑制剂（Fer-1）所逆转。此外，HECW1的过表达明显增加了胶质瘤细胞的死亡，而这种效应在很大程度上被Fer-1处理所逆转。

在进一步的实验中，研究人员验证了HECW1的过表达显著提高了MDA、细胞内ROS（H2O2）和铁离子水平。接下来，研究人员揭示了HECW1沉默对铁死亡的影响。铁死亡诱导剂（erastin、RSL3）显著抑制了胶质瘤细胞的生长并加速了细胞死亡。然而，这种效应在HECW1沉默后很大程度上被抵消。三个铁死亡诱导剂也在HECW1沉默后显著降低。结果表明，HECW1在胶质瘤细胞中引起铁积累、LPO和铁死亡。

研究结果

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综上所述，本研究首次揭示了HECW1和ZNF350对胶质瘤的影响及它们在评估患者预后方面的潜在价值。研究人员探索并证明了HECW1/ZNF350/NCOA4通路在调节铁死亡中的作用和机制，并确定了胶质瘤治疗的新分子靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06322-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。