再获新突破！樊嘉院士团队发布肝癌研究领域最新进展！

12月14日，复旦大学（附属中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与上海科技大学张力烨团队及上海顿慧医疗合作，于国际顶尖肿瘤学期刊《Cancer Cell》在线发表了题为“Integrated multi-omics profiling to dissect the spatiotemporal evolution of metastatic hepatocellular carcinoma”的研究成果。研究整合分析多组学数据，在国际上首次系统刻画了肝癌转移的时空演进全景图谱，揭示了肝癌转移的复杂进化轨迹和克隆选择机制，为研发肝癌转移预测的新标志物和治疗新靶点提供了宝贵的数据和理论基础。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610823004014

研究背景

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肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，肝细胞癌（HCC）占大多数。多达 60% 的局限性可切除疾病患者在诊断后 5 年仍存活，而远处转移患者仅存活 4%。由于转移在很大程度上仍无法治愈，因此了解这一过程对于改善晚期 HCC 患者的预后非常重要。

几项大规模测序工作为驱动 HCC 发病机制的关键遗传和转录过程提供了有价值的见解。然而，大多数分析都是针对原发性肝癌进行的，很少有测序转移。尽管转移瘤与原发瘤具有共同的关键驱动基因改变或转录程序，但它们在播散和治疗过程中往往会发展出新的性状。随着高度异质性原发病灶和可能更均匀的转移的发展，迫切需要通过对匹配的原发性和转移性肿瘤进行测序获得的转移性疾病的综合遗传和分子景观，以阐明生物学基础并确定更有效的 HCC 转移治疗策略。

研究设计

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从复旦大学附属中山医院和天津肿瘤医院肝癌样本库两万多例肝癌手术病人中筛选出182例肝细胞癌患者，并对原发灶、转移灶和肝内复发灶手术切除样本回顾性多区域取样，最终共收集461个石蜡包埋组织，进行基因组、转录组、单细胞转录组、空间转录组和数字病理等多组学联合测序分析。为肝癌转移异质性研究提供了广泛的时空多组学数据。

研究结果

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本研究，我们通过对 182 名 HCC 患者的 257 个原发区域和 176 个转移区域进行了多组学分析。富含缺氧特征的原发性肿瘤促进了多克隆播散。原发性和转移性肝细胞癌之间的基因组差异很大，早期播散很普遍。在转移中观察到的显着新抗原肿瘤内异质性与 T 细胞反应性降低有关，这是由于新抗原呈递的破坏所致。我们将体细胞拷贝数改变确定为驱动转移的高度选择性事件。与具有Wnt突变的亚克隆相比，没有Wnt突变的亚克隆显示出更强的转移选择性优势，其特征是富含活化成纤维细胞的微环境，有利于促转移表型。最后，没有 Wnt 突变的转移表现出更高的免疫抑制 B 细胞富集，这些 B 细胞通过 HLA-E：CD94-NKG2A 检查点轴介导 CD8 +T 细胞的终末衰竭。这个结果也表明肿瘤亚克隆在原发灶生长竞争以及在转移播散方面的竞争优势不完全一致，肿瘤亚克隆转移播散的优势需要综合考虑到其塑造和利用免疫微环境的能力而非仅仅是肿瘤细胞单兵作战转移能力的高低。

总的来说，我们的研究结果提供了转移复杂进化过程的多维剖析，揭示了肝细胞癌肿瘤转移的复杂演化过程。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610823004014

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。