开门红！上海交通大学，2024年合作首篇Science

2024年1月12日，上海交通大学黄来源及新加坡科技研究局Melissa S. F. Ng共同在《Science》 发表题为“Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors”的研究论文，该研究证明了进入肿瘤的未成熟和成熟中性粒细胞经历了不可逆的表观遗传、转录和蛋白质组学修饰，从而汇聚成一个独特的、终末分化的dcTRAIL-R1+状态。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6493

研究背景

 01 

中性粒细胞是感染和损伤的第一个反应者，并迅速被大量招募到受影响的组织中发挥保护作用。因此，中性粒细胞一直被认为是一个同质和短暂的群体。然而，最近在癌症中发现了多种中性粒细胞状态，它们的成熟度、表面标志物表达和转录谱各不相同。这些中性粒细胞状态及其组织成统一的前瘤反应之间的关系尚未阐明，这限制了中性粒细胞在癌症中的治疗靶向。

研究设计

 02 

为了确定不同的中性粒细胞状态被协调成一致的瘤前应答的机制，研究人员在小鼠胰腺癌原位模型中，对来自不同器官和肿瘤的中性粒细胞进行了单细胞RNA测序和ATACseq(可转座染色质测序分析)。从这些分析中确定的肿瘤中性粒细胞状态通过多参数流式细胞术进行验证，并在RNA和蛋白质水平进行空间映射，以揭示它们在胰腺肿瘤中的定位。然后利用体外和体内方法研究肿瘤环境如何塑造中性粒细胞表型、寿命和瘤前功能。

研究结果

 03

研究人员在肿瘤微环境中发现了三种不同的中性粒细胞状态，T1、T2和T3，它们在表观遗传和转录上不同于骨髓、脾脏和血液中的中性粒细胞。通过评估细胞核形态和成熟状态，研究人员确定浸润肿瘤的未成熟和成熟中性粒细胞分别分化为过渡性T1和T2群体。T1和T2中性粒细胞进一步重编程，汇聚到T3中性粒细胞状态，最终分化并表达表面标记物dcTRAIL-R1。研究发现强调了中性粒细胞采用新的功能表型的能力，并将其覆盖到现有的分化阶段。研究表明中性粒细胞重编程在肿瘤微环境中缺氧、氧化应激和代谢扰动下的存活中起着关键作用。具体而言，T3中性粒细胞表达高水平的血管内皮生长因子α (VEGFα)，并显著增强肿瘤核心内的血管形成，只有T3中性粒细胞与肿瘤细胞共注射才能加速肿瘤生长。因此，消除T3中性粒细胞或VEGFα都会抑制这种生长增强。最后，在小鼠模型和多种人类癌症中观察到所有三种肿瘤中性粒细胞状态，在两个独立的人类胰腺癌队列和其他实体肿瘤类型中，T3标记预测较差的患者预后。

肿瘤浸润性中性粒细胞经过会聚重编程成为支持肿瘤生长的促血管生成中性粒细胞

研究结论

 04

通过研究中性粒细胞的个体发展过程，研究人员发现不管初始成熟阶段如何，它们在适应环境信号方面有很强的灵活性。这意味着，在组织生态位中，中性粒细胞会按照共同的路径行动，并根据指导将它们不同的功能状态融合为一个统一的最终表现形式。在肿瘤内部，这种确定性程序可能确保了促血管生成T3中性粒细胞持续供应，从而促进肿瘤生长。研究发现挑战了目前的模型，并提出了靶向中性粒细胞用于癌症免疫治疗的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6493

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。