靶向治疗！复旦大学余科团队发现KRAS突变非小细胞肺癌重要耐药机制

近日，复旦大学药学院余科团队在期刊《Oncogene》上在线发表题为“Tissue factor overexpression promotes resistance to KRAS-G12C inhibition in non-small cell lung cancer”的研究论文,研究确定了TF作为KRAS-G12C抑制的一种新的重要耐药机制。由于TF-ADC已在各种癌症治疗中展示出临床疗效，TF靶向疗法值得进一步研究，以逆转KRAS突变非小细胞肺癌中的药物耐药性。

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02924-y

研究背景

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KRAS是最常见的致癌驱动基因之一，包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中都存在。大约25%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带突变的KRAS基因（KRASmut），其中KRAS-G12C是肺腺癌（LUAD）中最常见的类型。

组织因子（TF），也称凝血因子III，是一种跨膜单链糖蛋白，由263个氨基酸残基组成。TF的生理作用是在组织受损时启动外源性凝血级联反应。虽然TF对正常止血功能至关重要，但其激活可以极大地促进癌症的恶性行为。

肿瘤微环境（TME）在治疗结果中扮演着越来越重要的角色。在许多情况下，治疗耐药性是由肿瘤细胞和肿瘤与TME之间的相互作用引起的。TME包含多种免疫细胞，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在几乎所有恶性肿瘤中最丰富。

研究进展

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HuSC1-39或MTI-31在体内克服KRAS抑制剂耐药性的功效显著，肿瘤微环境（TME）的重塑可能参与其中。肿瘤微环境中富含肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。大多数TAMs是促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞，而抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞则是少数。CSF1是主要由肿瘤产生的因子，负责M2型巨噬细胞的招募。

虽然总的巨噬细胞（F4/80+）水平并没有受到很大影响，但M2型巨噬细胞（F4/80+CD206+）和CSF1的数量显著减少，激活的M1型巨噬细胞（F4/80+/CD86+）在HuSC1-39或MTI-31处理的肿瘤中增加。在TF敲除的肿瘤中也观察到这种促进M1型巨噬细胞的机制。

通过免疫荧光法的展示，治疗HuSC1-39、MTI-31或TF敲除的肿瘤中，TNF-α分泌量显著增加。与MRTX849的联合治疗进一步减少了肿瘤内M2型巨噬细胞，表现出更强的M1型巨噬细胞表型，并具有最高水平的TNF-α。综上所述，HuSC1-39和MTI-31通过改变M2/M1巨噬细胞比例和激活M1型巨噬细胞功能来克服KRAS抑制剂的耐药性。这些数据进一步支持mTORC2-TF轴在KRAS突变肿瘤的疾病进展和治疗耐药性中的重要性。

研究结果

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综上所述，研究确定了TF作为KRAS-G12C抑制的一种新的重要耐药机制。由于TF-ADC已在各种癌症治疗中展示出临床疗效，TF靶向疗法值得进一步研究，以逆转KRAS突变非小细胞肺癌中的药物耐药性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02924-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。