再取进展！中国药科大学揭示克服结肠癌化疗耐药性潜在治疗靶点

1月17日，中国药科大学赵丽团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“c-Fos regulated by TMPO/ERK axis promotes 5-FU resistance via inducing NANOG transcription in colon cancer”的研究论文,研究揭示了c-Fos在结肠癌的化疗耐药性和癌干细胞特性中的新机制和关键作用，表明c-Fos可能是克服结肠癌化疗耐药性的潜在治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06451-w

研究背景

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对于结肠癌患者，特别是那些处于III期的患者，5-氟尿嘧啶（5-FU）是最常用的化疗药物，基于氟尿嘧啶的化疗已被证实对患者的总体生存有益。然而，获得性耐药的发展经常发生，并且仍然是影响氟尿嘧啶化疗效果的最重要障碍之一。因此，揭示耐药性的潜在机制并克服获得性耐药性一直是结肠癌干预措施的长期关注点。

作为原癌基因激活蛋白-1（AP-1）家族的重要成员，c-Fos（由FOS基因编码）被认为在癌细胞中调节细胞分化、增殖、转移和信号传导等关键细胞过程。已经证明，翻译后修饰，如磷酸化，对c-Fos的活性至关重要。ERK1/2是一种主要的激酶，当它被激活并转运到细胞核中时，会在几个位点磷酸化c-Fos。这使得c-Fos作为二聚体AP-1转录因子家族的成员，从而介导靶基因转录并调节细胞过程。然而，c-Fos调节结肠癌干细胞特性和药物耐药性的潜在机制仍不清楚。

研究进展

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研究人员发现，磷酸化的c-Fos通过促进癌干细胞特性，提高了结肠癌细胞对5-FU的耐药性。在机制上，5-FU处理诱导TMPO的自噬溶酶体依赖性降解，进而触发ERK介导的c-Fos的磷酸化。研究人员还发现c-Fos能够结合到NANOG的启动子上，并且在Ser 374位点的磷酸化对于其调节NANOG表达是必需的。NANOG的消融会削弱c-Fos/p-c-Fos引起的5-FU耐药性和干细胞特性。综合而言，研究发现揭示了TMPO介导的c-Fos磷酸化通过调节NANOG的表达和促进细胞干细胞特性，在结肠癌细胞中赋予了5-FU耐药性。c-Fos可能作为结肠癌的治疗靶点。

研究结果

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综上所述，研究揭示了c-Fos在结肠癌的化疗耐药性和癌干细胞特性中的新机制和关键作用，表明c-Fos可能是克服结肠癌化疗耐药性的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06451-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。