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新型体内基因编辑技术!南京大学发文:揭示癌症免疫治疗最新策略

首页 » 《转》译 2024-02-04 转化医学网 赞(2)
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导读
CRISPR-Cas9基因编辑系统在癌症治疗中具有重要的潜力,因其能够精确靶向关键的癌基因和抑癌基因。

1月31日,南京大学研究团队在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Bacterial protoplast-derived nanovesicles carrying CRISPR-Cas9 tools re-educate tumor-associated macrophages for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文,研究人员开发了一种利用细菌衍生的NVs进行CRISPR-Cas9系统高效递送的体内基因编辑技术。这种方法使得内源性TAMs有效地重新编程,从而显著提高了肿瘤治疗的疗效,而不会引发全身免疫反应。研究结果表明,这种策略在癌症治疗中具有潜在的重要价值。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44941-9

研究背景

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CRISPR-Cas9基因编辑系统在癌症治疗中具有重要的潜力,因其能够精确靶向关键的癌基因和抑癌基因。然而,目前用CRISPR-Cas9进行癌症治疗的临床试验主要集中在从患者体内分离自体T细胞,经过CRISPR-Cas9介导的基因编辑后再重新输注给患者。在肿瘤微环境内安全有效地操作特定基因组序列仍然是CRISPR-Cas9在癌症治疗临床应用中的重大挑战。为了实现满意的抗癌疗效,CRISPR-Cas9治疗必须解决编辑细胞在体内适应性的重要问题。

癌细胞的癌基因和细胞死亡相关基因通常被选择为CRISPR-Cas9治疗的编辑靶点。编辑后的肿瘤细胞通常表现出减少的弹性、减少的增殖能力和增加的凋亡易感性。这可能导致未编辑的肿瘤细胞在肿瘤微环境中迅速占据肿瘤组织,最终降低基因编辑工具介导的抗癌疗效。为了克服这一挑战,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)成为基因编辑的理想靶点。利用CRISPR-Cas9,可以敲除几个相关基因,将TAMs永久地重塑为抗肿瘤的M1型表型,同时保持其适应性。这些表型稳定的巨噬细胞可以持续发挥抗肿瘤作用,而不受免疫抑制性肿瘤微环境的影响,最大限度地提高基因编辑治疗的疗效。因此,除了肿瘤微环境中的肿瘤细胞外,TAMs代表着增强基因编辑治疗抗癌疗效的有前景的靶点。

研究发现

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本研究开发了一种靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的体内CRISPR-Cas9系统。研究人员使用了细菌原生质体衍生的纳米囊泡(NVs),这些纳米囊泡由ph响应性PEG共轭磷脂衍生物和针对TAM靶向定制的半乳糖胺共轭磷脂衍生物修饰。利用质粒转化的大肠杆菌原生质体作为生产平台,研究人员成功地在NVs上装载了两个关键成分:靶向Pik3cg的Cas9-sgRNA核糖核蛋白,巨噬细胞极化的关键分子开关,以及富含CPG的细菌DNA片段,作为有效的TLR9配体。这种自组装方法有望用于可扩展的临床生产。策略是通过稳定TAMs中的M1表型来重塑肿瘤微环境,从而抑制雌性小鼠的肿瘤生长。这种体内CRISPR-Cas9技术为癌症免疫治疗开辟了道路,克服了与细胞活力和安全、精确的体内递送相关的挑战。

研究结果

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综上所述,研究人员开发了一种利用细菌衍生的NVs进行CRISPR-Cas9系统高效递送的体内基因编辑技术。这种方法使得内源性TAMs有效地重新编程,从而显著提高了肿瘤治疗的疗效,而不会引发全身免疫反应。研究结果表明,这种策略在癌症治疗中具有潜在的重要价值。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44941-9

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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